汎がんバイオマーカーの複雑な世界

ゲノムバイオマーカーは、がん治療において実用的な洞察を生み出します

本質または育成に関する質問は、単に人々に適用されるだけでなく、がんにも作用します。腫瘍は、その元の細胞型または悪性化する変異によって特徴付けるべきですか? 新しいテクノロジーががん生物学を調べる能力を高めるにつれ、がんを臓器ベースではなく変異ベースとして再特徴づける努力が続けられています。乳がんの治療は今後行われません。PI3K/AKT/PTENがんの治療も行われます。

もちろん、がんに関する簡単なことは一切ありません。がん細胞は、その変異にもかかわらず、元の原発細胞エピジェネティックな特徴を保持していることが多いため、標的療法が特定の経路を阻害するかどうかに大きな影響を与える可能性があります。

患者がアクセスできるようになると、腫瘍専門医やその他の医療提供者は、ゲノム診断を日常診療に取り入れることに慣れるようになりました。その成果は、ケアの改善と患者の転帰の改善です。

1つの素晴らしい例は、ベムラフェニブがBRAF変異のあるがんに与える異なる影響です。メラノマは増殖と進行を促進するBRAF変異を有することが多く、ベムラフェニブは最初の効果的なメラノーマ療法の1つであり、何百万もの人々に希望をもたらしました。BRAF検査は標準治療となりました。

BRAF変異は、甲状腺がん、黒色腫、組織球症、小腸がん、結腸直腸がん、消化管神経内分泌腫瘍、非小細胞肺がん(NSCLC)の5%以上に見られます。

汎がん仮説の下では、悪性疾患全体で黒色腫の結果を延長できるはずです。残念ながら、そうではありません。ベムラフェニブはNSCLCである程度の有望性を示しているが、結腸直腸がんでは活性を示さなかった。さらに、結腸直腸の研究では、BRAF阻害に適合した疾患が示されました。この耐性は後天性変異によって引き起こされたのではなく、結腸上皮細胞の固有のシグナル伝達機構によって引き起こされたものです。BRAF阻害剤は私たちが期待していた汎がん治療ではないことがわかりました。

FDAが承認した最初の汎がんマーカーは、がん生物学よりも宿主応答とより密接に関連していました。マイクロサテライト不安定性(MSI)は、免疫療法(ペムブロリズマブ)から恩恵を受ける可能性のある患者を特定します。 

進行した疾患に進行する結腸直腸がんやその他のがんの患者では、MSIはより多くの変異を生成し、ネオアンチゲン負荷を増大させます。これらは強力な抗腫瘍免疫応答を引き起こし、その後PD-L1/PD-1によって阻害されます。

ペムブロリズマブはブレーキを解除し、がんの原発組織に関係なく、強力な抗腫瘍活性を産生し、転帰を改善します。これは素晴らしいニュースです。がんと宿主の免疫系の境界面に見られるバイオマーカーは、腫瘍タイプ全体でより一般化可能であり、エピジェネティックな調節に対する感受性が低い可能性があります。

FDA承認の別の汎がん分子マーカーはNTRK融合です。これらは、汎がん治療として最初の承認を受けたラロトレクチニブから恩恵を受ける患者を特定します。さらに、NTRK融合遺伝子は成人がんと小児がんの両方に適応されています。ラロトレクチニブは、腫瘍の種類や年齢層によって生物学的多様性があるにもかかわらず、NTRK融合遺伝子陽性腫瘍を持つほとんどの患者に効果的です。

では、NTRK融合遺伝子の汎がん変異やBRAF変異がそれほど多くないのはなぜですか? 答えは明確ではありません。融合遺伝子によるがんの性質かもしれません。キナーゼを効果的にターゲットにすると、臨床的利益が得られることがよくあります。フィラデルフィア染色体(CML)は、融合を効果的にターゲットにすることでケアが転換された最初の例でした。 

別の例である肺がんは、ALKキナーゼ融合遺伝子にしばしば依存します。シーケンス療法は、初期融合と耐性変異の両方をターゲットにすることが承認されました。しかし、これらの融合遺伝子は、肺がんやCMLでは主に少数ですが、発見されています。

RET変異は、甲状腺髄様がんにおいてしばらくの間認められており、現在ではNSCLC、食道胃がん、大腸がんにおいて融合遺伝子が認められています。今年、ASCOでは、RET融合が別の汎がんマーカーとなりうることを示唆する興味深いデータが見られました。融合は、細胞特異的なエピジェネティクスに勝るユニークな役割を担っているのではないでしょうか?

これらのメカニズムを完全に理解する前に、より多くのラボデータと臨床データが必要になります。いずれにせよ、MSI、NTRK、RETを汎がんマーカーとして特定することは、多くの患者、特に大規模な臨床試験にはほとんど参加しない希少がん患者にとって新たな希望をもたらします。

これらの進歩と、改善された払い戻しとラボの賛同が相まって、高品質で包括的な腫瘍プロファイリングの向上を推進しています。その結果、腫瘍専門医やその他の医療提供者は、よりよいケアとより良い患者転帰というメリットを享受しながら、ゲノム診断を日常的ケアに取り入れることに慣れつつあります。