大規模な遺伝学的検査：TruGenome心血管疾患検査とCardioSeq臨床試験

はじめに

心血管疾患は、長年にわたって罹患率と死亡率の主な原因であり、臨床ケアにおける優先事項となっています。遺伝的バリエーションが心血管疾患（CVD）の発症をどのように引き起こすか、またはどのように寄与するかを理解する上で大きな進歩が見られ、次世代シーケンスは研究と理解を大幅に加速させています。今日、幅広いCVD診断が、大動脈症、不整脈、心筋症、脂質異常症、冠動脈疾患、末梢動脈疾患などの遺伝的バリアントと関連付けられています。

CVDにおける遺伝子検査の臨床的利点は広く認識されており、専門家の学会は、CVD患者とその家族に幅広い遺伝子検査を推奨しています。^1,2 利点は、リスク予測や早期の予防ケアから診断、治療選択、疾患予後予測まで、あらゆる段階に及びます。³ 疾患のメカニズムに関する洞察を提供することで、遺伝子検査結果は、酵素置換療法や救命的な植込み型除細動器（ICD）の植込みなどの精密治療へのアクセスを含む、臨床ケアの即時の変化を促進することができます。^1,4,5,6 患者選択のための遺伝子検査を必要とする臨床試験が増加していることや、特定の形態のCVDに対する複数の遺伝子治療が開発中であることから、新規治療の発見をさらに可能にし、心臓病学を精密ケアの時代に進めるために、CVD患者の遺伝子検査の増加が不可欠です。

さらに、診療所またはサービスラインとしての心臓病学は、病院または医療システムにとって、処置上のマージンの最大の寄与要因であることが多いです。新たな治療機会、臨床試験への参加、リスクのある親族のカスケード検査とスクリーニング、および個別化ケアの影響はすべて、患者の健康転帰だけでなく、医療システムの成長とビジネス上の優位性にとっても、ゲノム情報に基づく心血管ケアの利点です。

しかし、今日でも、遺伝子検査は複数の心血管系疾患で十分に活用されていません。大規模な患者集団を対象に実臨床での検査方法を検討した最近の研究では、検査に関する専門的なガイドラインや基準にもかかわらず、遺伝子検査を受けたのはCVD患者の約1.1%に過ぎないと報告されています^7,8。このギャップの一因となっている可能性のある要因の1つは、心臓専門医が遺伝子検査の依頼と結果の解釈に自信がないことを報告していることです。単一遺伝子検査からマルチ遺伝子パネル、エクソームやゲノム検査まで、市場には多数の検査オプションがあるため、臨床医はこの断片的な状況を把握し、患者にとって最善の検査の選択を行うことは困難だと感じる可能性があります。

TruGenome^TM心血管疾患検査とCardioSeq臨床試験

このギャップに対処するため、我々は、心臓病クリニックのルーチン患者の検査ニーズに応えるために、最適化された単一の汎心血管疾患ゲノム検査を作成することを目指しました。TruGenome^TM心血管疾患検査は、イルミナのCLIA認定、CAP認定の臨床検査室であるイルミナラボラトリーサービス（ILS）が設計および検証したラボ開発検査です。TruGenome^TM心血管疾患検査は、全ゲノムシーケンスを基盤として実施される包括的なパネル検査です。これはアメリカ食品医薬品局の認可または承認を受けていません。このテストは、合理化された解析パイプラインを特徴としており、以下にわたって結果が返されます。（1）大動脈症、不整脈、脂質異常症、心不全、心筋症など、モノジェニックCVDに関連する200を超える高信頼遺伝子における診断バリアント（病原性の可能性が高い、または病原性と分類されるバリアント）、（2）臨床CVDケアに影響を与える疾患に対する4つの一般的なリスクアリル、（3）医学的に実行可能であり、二次的所見として米国医学遺伝学・ゲノム学会によって返却が推奨されている35の非CVD遺伝子における診断バリアント、⁹（4）広範な医療管理上の影響を持つ10の高インパクトファーマコジーンからの65の機能的アリル、および（5）冠動脈疾患リスクの高い個人を特定するための集団認識ポリジェニックリスクスコア（Allelica, Inc.提供および研究報告書として返却）。全ゲノムシーケンスアプローチを用いることで、この検査は、1回のアッセイで、1塩基変異（SNV）、小インデル、コピー数バリアント（CNV）を含む幅広いバリアント、ならびに、ミトコンドリアバリアント、リピート伸長、およびCVDに関連する一般的な染色体異数性などの他のアプローチでは見逃される可能性のあるさまざまな原因バリアントを検出することができます。¹⁰

地域の心臓病クリニックにおける包括的なゲノム検査の臨床的影響を調べるため、私たちはHenry Ford Healthの先進的な心不全と移植の心臓学者および臨床医サイエンティストであるDavid Lanfear博士と提携し、前向き、単一施設、非盲検試験であるCardioSeq臨床試験を実施しました。1つ以上のCVD診断を受けた心臓病患者（n=1,000）が登録され、TruGenome^TM 心血管疾患検査を用いた遺伝子検査を受けました。この研究では、（1）5つの検査要素それぞれの陽性結果の割合、（2）臨床管理の変化（臨床有用性の代用）、および（3）医師と患者の経験という3つの主要転帰を測定しました。

診断性能と検出率

コホート全体で、病原性の可能性が高い、または病原性のいずれかに分類された76の診断バリアントが74人の患者に報告され、2人の患者がそれぞれ2つのCVD分子診断を受けました。したがって、コホート全体の単一遺伝子CVDの収率は7.4%でした（図1）。74件の陽性報告のうち、63件（85.1%）が医療上の実行可能性に関するガイドラインを持つ遺伝子の所見を含んでいました。⁹ さらに、リスクアリルの所見111件が患者109名に報告され、そのうち2名はそれぞれ2つのリスクアリルを有しており、収率は10.9%でした（図1）。

ほとんどの患者（n=966）は、ACMGが推奨する、CVDとは関連しない医学的に実施可能な遺伝子の短いリストからの所見を臨床報告に含めて受け取ることを選択し、主に遺伝性がんの素因に関連する14の二次的所見が14名に報告され、検出率は1.4%でした。ファーマコゲノミクスの所見はコホート内でほぼ普遍的であり（99.1%）、ファーマコゲノミクスの所見がなかったのは9例（0.9%）のみでした。冠動脈疾患のリスクが2倍高いことを示すポリジェニックリスクスコア（PRS）の上昇が44例（4.4%）に報告されました。合計で、215例の患者（コホートの21.5%）が心血管疾患に関連する1つ以上の所見、すなわち、単一遺伝子性CVDに関連する200を超える遺伝子のいずれかにおける診断バリアント、CVDリスクアリル、および/またはCAD PRSの上昇を受けました。そのうち20名（2.0%、図1）が複数の所見を受けていました。

検出されたバリアントの種類

単一遺伝子性CVDに関連する報告済み76バリアントは30の固有遺伝子に認められ、16名の患者（陽性報告の21.6%）が心筋症または心伝導ブロックを引き起こす可能性のある遺伝性トランスサイレチンアミロイドーシスに関連するTTR遺伝子の所見を有し¹¹（2つの固有バリアント）、14名の患者（陽性報告の18.9%）が心筋症に関連するTTN遺伝子の所見を有し¹²（14の固有バリアント）、8名の患者（陽性報告の10.8%）が家族性高コレステロール血症に関連するLDLR遺伝子のバリアント¹³（8つの固有バリアント）を有していました。ほとんどのバリアントは、54のSNV、12の欠失、5つの挿入を含む小さなバリアント（n=71）でした。また、2つのリピート伸長障害（筋強直性ジストロフィー1型および2型）、デュシェンヌ型筋ジストロフィーに関連するDMD遺伝子のコピー数バリアント（CNV）1つ、ミトコンドリア脳症、乳酸アシドーシスおよび脳卒中様エピソード（MELAS）に関連するミトコンドリア病バリアント1つ、モザイクターナー症候群（モノソミーX）1例が報告されました（図2）。興味深いことに、血液悪性腫瘍を示唆する8つの非定型遺伝所見が、臨床ゲノムデータの解析中に偶然発見されました。これらの結果は、TruGenome^TM心血管疾患検査が多種多様なバリアントを検出する能力を強調しており、その一部はターゲットを絞った検査アプローチでは見逃される可能性があります。

疾患の発症前リスクの特定と検査結果の一致

遺伝子検査は、診断や予後予測における役割以外にも、疾患を発症するリスクのある患者を特定でき、予防ケアと臨床転帰の改善を可能にします。CardioSeqコホート（それぞれn=76およびn=44の所見）で報告された各単一遺伝子所見および多遺伝子リスクスコア（PRS）上昇について、患者の記録を調べ、患者が自身の遺伝子所見に関連する疾患を既に発症しているかどうか（すなわち、既存の臨床診断と遺伝子所見の一致）、または患者がまだ疾患と診断されていないかどうかを判断しました。予想通り、遺伝所見のある患者では所見のない患者と比較して、有病率が高い傾向が見られました。ただし、症例数が少ない大動脈症（n=1）は例外です。このパターンは特に、心不全/心筋症および冠動脈/末梢動脈疾患で強く、疾患有病率に有意差が見られました（図3）。

これらの解析を通して、検査時点では診断されていなかった心血管疾患を発症する遺伝的リスクを有する患者34名（3.4%）を同定し、発症前の疾患リスクを特定するための包括的なGSアプローチの力を強調しました。

ゲノム検査の強み

GSの意義のある利点は、遺伝的原因があることが知られている疾患を持つ患者に単一の包括的検査を提供することです。CVD疾患の症状は不均一で重複しているため、適切な焦点を絞ったパネル検査（または検査）を選択することが困難になり、臨床医や心臓病クリニックが適切な検査を選択して実施するためのリソースに負担がかかります。

例えば、不整脈は遺伝性心筋症の早期症状である可能性があります。¹⁴ これらの患者の不整脈に焦点を当てたパネル検査は、原因バリアントを見逃し、検査結果が偽陰性になり、予防ケアの機会が失われる可能性があります。実際、モノジェニックとPRSの所見を組み合わせることで、まだ下されていないCVD診断（単数または複数）を発症するリスクのある34人のCardioSeq Clinical Trial患者（コホートの3.4%）を特定しました。これらのデータは、疾患の不均一性または非定型的な症状の実環境における有病率と、包括的な検査の潜在的な利点を示しています。

全ゲノムアプローチの使用は、ラボや施設にとってより幅広い利点があります。複数の遺伝子検査（希少な遺伝性疾患、遺伝性がん、心血管疾患、キャリアスクリーニング、新生児シーケンスなど）を提供する臨床検査室では、全ゲノムバックボーンが単一の合理化されたウェットラボワークフローを提供し、三次解析ステップの違いによって処理される複数の検査の適応をサポートします。さらに、患者の同意があれば、大規模なプレシジョンメディシン研究プログラムに関連するラボは、研究パイプラインにデータを投入する可能性があります。

包括的なゲノムベースのCVD検査の実施

イルミナラボラトリーサービス（ILS）は、臨床遺伝学者、遺伝カウンセラー、バイオインフォマティシャンおよびサイエンティストが常駐する認定臨床検査室です。ILSチームは、イルミナの幅広い製品ポートフォリオにおいて、臨床と研究の両方の遺伝子検査をサポートしています。ILS TruGenome^TM心血管疾患検査サービスは、CLIA認定、CAP認定の臨床検査室であるILSによって設計および検証されたラボ開発のテストです。これはアメリカ食品医薬品局の認可または承認を受けていません。ILSは、臨床検査の送付サービスとピアツーピアの交流を通じてイルミナの顧客をサポートすることを目的としています。  

結論

CardioSeq臨床試験の初期データから、包括的なTruGenome^TM心血管疾患検査により、疾患リスクの早期特定から臨床的な意思決定や疾患管理まで、疾患のさまざまなステージの患者に役立つ可能性のある多因子的な遺伝的洞察が得られることがわかりました。TruGenome^TM心血管疾患検査は、単一遺伝子バリアント、リスクアリル、ファーマコゲネス、およびポリジェニックリスクにまたがる全ゲノムベースの検査を1つの検査にまとめることで、心臓病患者の個別ケアをサポートすると同時に、検査オーダーとラボラトリーワークフローを簡素化します。

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ラボでのTruGenome^TM心血管疾患検査の実施の詳細、またはILSとのパートナーシップの開始については、イルミナの担当者にお問い合わせください。

リソース

テスト開発の原稿。

GenomeWebのウェビナー。

GenomeWebの記事

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