2020年9月9日
Nature に発表された画期的な研究において、国際的な研究チームは、タンデムリピートと呼ばれる短い反復DNAシーケンスが拡張されると、自閉症スペクトラム障害（ASD）において重要な役割を果たす可能性があることを示しました。トロントのThe Hospital for Sick Children（SickKids）の研究者らが率いるこの研究では、主にイルミナの機器から得られたデータを利用して、数千人のゲノムを研究し、多くの異なるタンデムリピートの拡張がASDに貢献できることを初めて示しました。
この研究は、大規模な関連研究でこれらの反復配列の拡張を探し、以前は無視されていたバリアントを見つけることができることを実証しています。イルミナの研究開発部門シニア主任サイエンティストであるMichael Eberle博士と論文の共著者は述べました。イルミナの役割の1つは、このような研究のためのソフトウェアの開発でした。今年初めに発表された別の論文で説明されているように、当社は、全ゲノムシーケンスデータで拡張リピートを検索するExpansionHunter Denovoというツールを作成しました。
2つ以上のDNA塩基対がシーケンスで繰り返されるタンデムリピートは、ハンチントン病、ALS、およびその他の約40の疾患において、その拡大形態で長い間関与してきました。しかし、これらはいわゆるメンデル性疾患であり、単一遺伝子の変異によって引き起こされます。この研究以前は、これらのタイプの変異がASDなどの複雑な疾患においてどのような役割を果たすかはほとんど知られていなかった。
その情報を埋めるために、研究者らは自閉症の家族や集団対照を含む17,000を超えるゲノムを調べました。ExpansionHunter Denovoと新しい解析パイプラインを使用した全ゲノムシーケンスデータを比較して、チームは、ASD集団で対照群よりも一般的であった約2,600のゲノム領域で反復拡張を特定しました。これらの多くは、自閉症のような脳の障害で予想されるように、神経系の発達に関連する遺伝子で発見されました。
“これらの結果は、ASDリスクの2.6%もが反復拡張によってもたらされる可能性があることを示唆しています”とEberle氏は述べました。“これは、de novo変異の既知の遺伝的寄与にほぼ等しいものです”
これらの拡張はリファレンスゲノムにほとんど似ていないため、標準的なバイオインフォマティクスアルゴリズムでは見落とされがちです。ExpansionHunter Denovoを含む研究者らがデザインした新しい手法により、これらの変異を強調し、ASDにどのように寄与するかをより深く理解することができました。
当初は、希少および未診断の遺伝性疾患におけるタンデムリピート伸長を検出するようにデザインされましたが、ExpansionHunter Denovoは複雑な形質の研究に新しい応用を発見しました。Eberle氏は、ソフトウェアが150塩基対以上の反復伸長を検出できると指摘しています。さらなる技術的改良により、さらに多くの情報が得られる可能性があります。
この研究では、極端な変異イベントを探し、強いシグナルを見つけました。“60塩基対以下の短い拡張もASDやその他の状況に関連している可能性があるという考えが浮かび上がります。”
また、この研究では、ショートリードシーケンスによって反復配列の拡張を正確に特定できるという疑問も抱いています。実際、コストの理由から、ショートリードテクノロジーは、大規模な集団でこれらの変化を発見するための道筋を示す可能性があります。
“このツールにより、これらのシグナルのために数万のゲノムをマイニングできます。”とEberle氏は述べました。他のテクノロジーでは、そのレベルのスループットを生み出せないため、これを実現することはできませんでした。
