2018年11月7日
がんは、どのような見方をしてもカオスです。顕微鏡的ビューでは、細胞構造が破壊されていることを示しています。ゲノムシーケンスにより、染色体の破砕と主要な変異負荷が明らかになります。これらの生理的異常は患者の生活に吹き出し、社会的、精神的、経済的な脱臼を引き起こします。がん専門医として、私にとっての最終的な目標は、がん患者の秩序を回復し、健康と生活を向上させる方法を見つけることです。イルミナの最高医務責任者である私は、ゲノム知識が、著しく改善された転帰を目標に、診断と個別化治療を変革し続けられるようにすることに重点を置いています。本日、米国がん免疫療法学会がワシントンD.C.で年次会議を開始するにあたり、がんゲノミクスと免疫療法の科学と応用を進歩させることで、患者の転帰改善に向けて大きな進歩を遂げることを嬉しく思います。
腫瘍遺伝学を測定する当社の能力は、がんとその原因となるメカニズムについて驚くべき可能性を与えてくれました。これらの研究結果により、特定の変異を標的とし、免疫系を強化するより正確な治療がもたらされました。結果は不完全ですが、興味深い結果です。ゲノムアッセイは、ケアの指針となる重要な情報を提供します。
これらの新しいゲノムの洞察は、がんの分類方法の変化も促進しています。歴史的に、がんの進行は組織学によって定義されてきましたが、徐々に変化しています。世界保健機関の最新の骨髄性腫瘍と急性白血病の分類には、既知の遺伝子変異が組み込まれており、診断と治療法の選択を改善します。さらに、最近New England Journal of Medicineに発表された可能性のある遺伝子分類スキーマは、ゲノムベースの分類に向けたさらなる進化を示唆しています。そして、液体腫瘍と固形腫瘍はゲノムサブ分類に近づいています。これらは依然として原発組織で形成され、乳がんのHER2/ER/PR/OncotypeDx ®ステータス、黒色腫のBRAF、非小細胞肺がん（NSCLC）のEGFR /ALK/ROSなどの分子的特徴に基づいてサブカテゴリー化されている可能性があります。
ゲノム分類は、精製の分類に加えて、治療の指針となり、転帰を改善するのに役立ちます。米国がん協会は、がんによる全死亡率の低下を報告しました。一部の疾患では、患者の転帰が大きく変化しました。第一選択および第二選択のABLキナーゼ阻害剤で治療した場合、BCR-ABL陽性CMLなどのゲノム誘導療法で治療された患者の平均余命が改善した素晴らしい例があります。その他の陽性例は、成人急性リンパ芽球性白血病およびALK融合陽性NSCLCです。
初期のプレシジョンメディシンのブレークスルーは単一バリアントをターゲットとしていましたが、予後と治療への影響について、より多くのグローバルゲノムシグネチャーが認識されています。FDAは最近、進行固形腫瘍およびマイクロサテライト不安定性（MSI）の患者に対してペムブロリズマブを承認しました。この承認は、結腸がんや特定の組織学に限定されていないため重要です。また、特定のバリアントではなくゲノム特性であるMSIも活用します。MSIは最初の組織非依存的ゲノム予測バイオマーカーですが、NTRK融合遺伝子を有する患者におけるラロトレクタニブ（LOXO）に関する最近の研究では、がんの種類に関係なく、組織非依存的予測バイオマーカーの別の例が示されています。腫瘍変異負荷（TMB）を示す最近の研究では、肺がんにおける併用免疫療法の有効性が予測され、別のゲノムバイオマーカーが導かれます。実際に、欧州臨床腫瘍学会は、ステージ4のNSCLC評価にTMBを含めるためにガイドラインを更新したばかりです。
TMBは、免疫反応を惹起するのに十分なネオアンチゲンを持つ腫瘍を同定するため、予測的です。しかし、免疫系がネオアンチゲンに反応するためにどのようにプライムされなければならないか、どのネオアンチゲンが免疫原性を推進しているか、個人のがんと闘うために免疫系をプライムし、リクルートする方法を理解するために受け入れられたベストプラクティスはありません。そこで、キメラ抗原受容体T細胞（CAR-T）などの操作された免疫療法が果たす役割が増えています。すでにFDAは、2ライン以上の治療後に再発性または難治性の大細胞型B細胞性リンパ腫を治療するために、CD-19-targetingCAR-T細胞を承認しています。特定のゲノムバリアントに依存する可能性のある、オーダーメイドの個別化免疫刺激療法のリストが増え、より包括的なゲノム検査が必要になります。
腫瘍の分類、予後、治療法の選択に関するこれらの洞察を得るには、ゲノム検査が利用しやすく、手頃な価格でなければなりません。革新的な臨床検査室は、高品質のシーケンスを開発しました。しかし、ゲノムの有無を回避するには、in vitroデバイスによる分散型検査が不可欠です。
シーケンスコストが下がり、リード品質が上がるにつれ、より多くのがんゲノムがシーケンスされ、患者の分類と治療に役立てられます。また、ゲノムデータと、受けた治療や患者の反応などの臨床情報を組み合わせることにも大きな価値があります。これらの集約された遺伝子型/表現型データベースは、特定のバリアントをターゲットとし、TMBなどのゲノムワイドな表現型を活用するための驚異的な洞察を提供します。十分にアノテーションされた高品質のゲノムデータベースを生成し、維持するための十分な協力的努力が、ゲノムの洞察を活用する上で不可欠です。包括的なゲノム結果を解釈可能で、医療従事者が実行可能なものとするために、これらのデータベースに依存します。
がんは常に混沌としていますが、ゲノムシーケンスへのアクセシビリティの向上とがん治療への多様なアプローチにより、洞察と転帰の改善がもたらされ始めています。まだ多くの人が命を落としていますが、私たちはこれらの進歩に基づいて着実に前進しています。最終的には、すべてのがん患者が、腫瘍のゲノミクスに基づいた高品質で特異的な治療を受け、がんに苦しむ患者とすべての人々の秩序を回復し、生活を向上させることができることを願っています。
