2026年3月19日
過去20年間で、研究者はゲノミクスの大きな進歩を遂げ、7,000を超える希少な遺伝性疾患を特定できるようになりました。ゲノム技術やバリアント解釈パイプラインのこのような顕著な進歩にもかかわらず、希少疾患症例の半数以上は未解決のままです。これは主に、多くの遺伝子と疾患の関連性が未知であるか、非常にまれであるためです。その結果、多くの患者は診断を何年も待つことになります。この間、症状は進行し、希望が薄れ始めることがあります。希少疾患を抱えて生きる人々にとって、タイムリーで正確な診断は変革をもたらす可能性があり、ケアの指針となり、不確実性を減らし、安心感をもたらします。
この課題に対処するために、The Hospital for Sick Children（SickKids）とChildren’s Hospital of Eastern Ontario（CHEO）による共同プログラムであるGenome-wide Sequencing Ontario（GSO）は、イルミナのテクノロジーと専門知識を活用しています。GSOはオンタリオ州保健省から資金提供を受け、希少疾患が疑われるオンタリオ州民に臨床ゲノムワイドシーケンスサービスを提供しています。2021年の開始以来、適格性は拡大し、検査の需要は大幅に増加しており、品質を維持しながらより効率的な解析を行う必要性が生じています。「希少疾患患者の場合、診断を受けるのに何年もかかることがある」と、SickKidsのゲノム診断部門の臨床分子検査室ディレクターであるChristian Marshall氏は述べています。「これは、部分的にはゲノムのまれなバリエーションの多くを解釈できないことが原因であり、手動解析とレポート作成のボトルネックによって悪化しています。バリアントアノテーションパイプラインを改善し、新しいツールを使用することは、患者に正確かつタイムリーな結果を提供するために不可欠です。」
より迅速で正確な診断を実現するためにAIを評価
しかし、これらのパイプラインの改善は時間と労力を要するプロセスであり、人間のアナリストが大規模に行うことは持続可能ではありません。解析ワークフローには、患者のゲノムを取得し、それをリファレンスゲノムと比較してバリアントを見つけるバリアントコーリングから、既知のデータベースを使用してバリアントにコンテキストを追加するバリアントアノテーションまで、複数のステップがあります。この情報は、従来は手作業で行われてきたプロセスであるバリアントの潜在的な病原性を解釈するために使用されます。
診断の歩留まりとターンアラウンドタイムに真の影響を与えることを期待して、チームはバリアント解析ワークフローへの人工知能（AI）の適用を評価することを決定しました。「アノテーションソフトウェアを使用しても、バリアントが病原性であるかどうかを理解するのは非常に難しい場合があります」と、イルミナのメディカルアフェアーズ部のシニアスタッフ医療科学リエゾンであるLivia Loureiro氏は述べています。「1つのゲノムには、約400万～500万のバリアントが含まれます。ゲノムシーケンスは、1塩基変異（SNV）、構造バリアント、および短いタンデムリピートを含む幅広いバリエーションを捉えるため、データははるかに豊かになりますが、解釈もはるかに複雑になります。ワークフローにAIを追加しなければ、その規模でデータを迅速かつ正確に解析することは不可能でしょう。」
チームは、三次解析に二次解析と説明可能なAIバリアント解釈ソフトウェアを使用し、既知の原因バリアントを持つ小児症例852例を用いた後ろ向き研究を実施しました。彼らは新しいAIモデルを評価し、以前のバージョンと比較しました。その結果、両方のAIバージョンが患者症例における原因バリアントの優先順位付けに成功し、バージョン1では98.3%が最上位（「最も可能性が高い」）にランク付けされ、バージョン2では98.8%であることが示されました。すべての優先予測を考慮すると、両モデルとも原因バリアントの99%をキャプチャーしました。また、新しいAIバージョンでは特異性が向上し、上位10件に報告されたバリアントの100%をピックアップしたのに対し、古いバージョンでは94%でした。
「これは重要なマイルストーンです」とLoureiro氏は述べています。「このエビデンスは、AIによるバリアント解析を使用して、多数の症例で迅速かつ前例のない精度でバリアントに優先順位を付けることを裏付けています。」
Marshall氏は、AIがバリアントの解釈よりも一歩先を進み、臨床ノートから構造化された表現型の収集をサポートして、バリアント解釈の精度をさらに向上させることができるようになることを望んでいます。もちろん、特に浸透率の低いバリアントや、シーケンスやマッピングの品質に問題があるバリアントについては、人間の監督が必要です。「AIは希少疾患の診断に大きな影響を与えることが期待されています」とMarshall氏は述べています。「しかし、完全に統合される前に、詳細な人間による評価の必要性も認識しています。重要なこと、また主な課題は、ロバストな検証を設計し、責任を持って使用することです。」
データが共有されると、より多くの答えが得られる
AIによるバリアント解釈の潜在的な影響を増幅するために、Loureiro氏とMarshall氏はカナダの研究室間で共有データネットワークも開発しています。希少疾患はごく少数の人に影響を与えるため、臨床医はこれまで患者の症状に遭遇したことがない可能性があり、遺伝子と疾患の関連性はゲノム解析ソフトウェアが使用するデータベースにまだ取り込まれていない可能性があります。ClinVarやGenome Aggregation Database（gnomAD）などの包括的なデータベースでも、希少疾患バリアントに関してはギャップがあります。そのため、希少疾患の診断は非常に困難です。共有データネットワークにより、ラボは匿名化された患者データをプールし、マッチングアルゴリズムを適用して、類似した表現型または遺伝的バリアントを持つ無関係な個人を見つけることができます。このアプローチは、臨床的および地理的なサイロを打破し、重要性が不明なバリアントの明確化に役立つため、ラボの技術者はこれまで見えなかったパターンを特定し、診断の可能性を高めることができます。
「私たちはすでに、患者にとっての共有データネットワークの利点を目の当たりにしています」とMarshall氏は述べています。「わずか数千のサンプルでも、gnomADにはないバリアントを複数回同定しました。これはバリアント評価に非常に価値があります。例えば、私の患者に希少バリアントがあり、それがネットワーク内の別の患者でも同定されているものの、表現型が一致しない場合は、除外に役立ちます。一致すれば、診断の判定に役立ちます。」 データ共有には明確なメリットがありますが、情報管理、患者の同意、医療機関間のデータ契約など、プライバシーに関する重要な課題も生じます。これらの検討事項に対処し、明確な臨床的価値を示すことは、これらのネットワークを拡張するために不可欠です。
Loureiro氏とMarshall氏は、AI支援バリアント解析テクノロジーと共有データネットワークは、より正確でタイムリーな診断を提供し、科学研究を進歩させ、希少疾患の発見を加速させ、最終的に希少疾患患者とその家族の診断過程を軽減できる可能性があると考えています。
