2025年12月15日
アルツハイマー病は長年謎に包まれてきた。複雑に絡み合った病変がゆっくりと記憶を蝕み、かつて知っていた人物とは別人へと変えていく。その解明は、まだ始まったばかりです。米国では約700万人、世界では5,500万人以上の人々がこの壊滅的な病気に罹患しており、その約3分の2が女性です。
アルツハイマー病は、アミロイドベータ斑の異常な蓄積と脳内のタウ凝集の形成を特徴とする神経変性疾患です。サイエンティストらは、この疾患の症状が現れる何年も、さらには何十年も前から始まっていることを理解しています。しかし、何がその引き金となっているのかは未だに不明です。研究では、アルツハイマー病には遺伝的要因が関与している可能性が高いことが示唆されている一方、環境や生活習慣などの他の要因も影響を及ぼしていると考えられます。
アミロイドβ斑とタウ線維変化は、どのようにアルツハイマー病を引き起こすのか？
アルツハイマー病は、アミロイドβと呼ばれる毒性のあるアミロイドタンパク質が蓄積し、神経細胞の周囲にプラークを形成すると同時に、タウタンパク質が損傷を受けて神経細胞内に神経原線維変化を形成する際に発症します。また、この病変は記憶を司る脳領域（新皮質と海馬）で生じます。これらのプラークとタングルは神経細胞を損傷し、細胞死を引き起こすとともに、脳内の炎症を招く免疫反応を誘発します。
アルツハイマー病には主に2つのタイプがあります。 家族性アルツハイマー病はまれな遺伝性の病気であり、孤発性アルツハイマー病の方がはるかに多く認められます。APOEなどのいくつかの個々の遺伝子は散発性アルツハイマー病のリスク増加に寄与していますが、複数の遺伝的変異体が疾患の発症に関与している可能性が高いことが研究で明らかとなっています。
オランダのアムステルダム大学医療センター放射線科・核医学部門のデータマネージャー兼博士研究員であるEmma Luckett氏は、遺伝的変異とエピジェネティックな媒介がアルツハイマー病の初期病態にどのように影響しているかを解明したいと考えています。Luckett氏は、2025年イルミナエピジェネティクス研究助成金コンテストの受賞者に選ばれました。この助成金により、彼女はInfinium Methylation Screening Array-48 Kitを1008サンプル分で提供を受けました。これにより、遺伝学の枠を超えてアルツハイマー病の根底にある潜在的なエピジェネティックなメカニズムを研究できるようになりました。Luckett氏は主に、DNAメチル化が遺伝的リスク変異とどのように相互作用してアミロイドβの蓄積に影響を与えるかを研究することに関心を寄せています。彼女は、アミロイドβPET検査を受けた3,000人の参加者を対象とした大規模な汎欧州コホート研究であるAMYPADコホートのデータを活用する予定です。この研究への参加者の多くが構造的MRI検査および遺伝子データも保有しており、Luckett氏は2年間かけてこのデータをPET検査データと調和させ、統合化を図りました。 彼女の研究における次の論理的なステップは、利用可能な各遺伝子についてメチル化プロファイリングを行うことでしたが、それを進めるための十分な研究資金を持ち合わせていませんでした。そのような時期に、Luckettはイルミナエピジェネティクス研究助成金コンテストに出会ったのです。「この助成金は、アルツハイマー病の遺伝的側面と機能的側面の見事な架け橋となりました」とLuckett氏は述懐しています。「イルミナの助成金はたいへん貴重です。なぜなら、それがなければ、私の研究アイデアは無駄に終わっていたから。今回の助成金により、遺伝子がDNAメチル化に影響を及ぼす機序、およびDNAメチル化が遺伝子発現に影響を及ぼす機序を検討することができました。それらは、アルツハイマー病の病理に影響を及ぼす可能性があるのです」
DNAメチル化は遺伝子発現にどのような影響を及ぼすのか？
DNAメチル化とは、DNA配列を変化させることなく遺伝子機能および遺伝子発現の変化を引き起こすエピジェネティック修飾の一種となるものです。こうした変化は、環境やライフスタイルの要因によって引き起こされると考えられています。DNAメチル化では、CpGサイトと呼ばれるDNA配列の一部にメチル基が追加され、転写プロセスがブロックされ、遺伝子発現が阻害されます。
遺伝的データとエピジェネティックデータの両方を備えれば、生物学的濃縮分析を行うことが可能となり、理想的にはアルツハイマー病における調節不全の生物学的プロセスを明らかにし、新たな治療標的の可能性を開くことができると、彼女は期待しています。彼女の最終的な(数年後の)目標は、臨床医がアルツハイマー病患者を症状発現前の早期に特定する上で有用となる遺伝的およびエピジェネティクスなバイオマーカーパネルを特定することにあります。理論的にみて、こうした発症前の方々は依然として認知的に健康ですが、最終的には有毒なアミロイドベータが蓄積されると考えられます。したがって、抗アミロイド治療の恩恵を最大限に受けることになるでしょう。抗アミロイド薬は、アルツハイマー病に対する現在のFDA承認薬および臨床試験薬の大半を占めています。
「これらのメチル化部位が私たちの遺伝子変異とどのように相互作用し、この疾患に影響を及ぼしているかを理解することが重要と考えられます」とLuckett氏は語ります。「連携して作用する遺伝子マーカー、トランスクリプトームマーカー、プロテオームマーカーおよびエピジェネティックマーカーの組み合わせを見出すことができれば、血漿由来のマーカーなど、すでに確立されているマーカーと組み合わせて、臨床試験の層別化を改善できる一連のマーカーを開発することが可能となります」
しかし、ほとんどの研究と同様に、これには限界があります。AMYPADコホートは汎欧州コホートであり、試験結果は欧州系の人々に一般化できる可能性がある一方で、非欧州系の人々に一般化することはできません。「グローバルな一般化の可能性が占めだれていない点を認識することが重要です」とLuckett氏は加えています。私たちの研究結果には限界がありますが、そこで終わらせる必要は全くありません。他の祖先からの参加者を擁する研究グループと協力し、他の集団にも同様の所見があるかどうかを検討できるからです。
Luckett氏は、彼女自身の研究が将来、世界中の5500万人の人々--そしてアルツハイマー病に苦しむ人々を愛する人たちに大きな恩恵を与えることを期待しています。
