2021年8月9日
将来、何千人ものがん患者をシーケンスし、より迅速に回答を提供し、より効果的な治療とより良いケアを日常的に提供できるとしたらどうでしょうか？ 米国で3番目に大きい非営利医療制度であるプロビデンスにとっては、その未来が現在です。
プロビデンス医療システム全体を担当するプロビデンス分子ゲノム研究所では、医療ディレクターとしてプロビデンスゲノムも監督しています。彼は2008年にミラノ、イェール、メモリアルスローンケタリングという方法でポートランドを拠点とするチームに加わりました。これは、プロビデンスががんと闘うために身体の免疫系を使用する医療分野である免疫腫瘍学（IO）の最前線に立っていたという事実に引き寄せられました。現在、病理学者とバイオインフォマティクスのスタッフが急速に成長しているこのラボは、アメリカ最大の臨床ゲノミクス事業の一つとして台頭しています。1859年に設立されたプロビデンスは、アラスカからテキサスまでの7つの西部州にある51の病院と1,085の診療所で構成されています。
プロビデンス分子ゲノミクスラボは、すべての人にゲノミクスを提供します。2台のイルミナNovaSeq 6000装置を継続的に稼働させます。 彼らは、次世代シーケンサーを使用して、1回の検査で多数の腫瘍型から数百のがんバイオマーカーを評価する、包括的ゲノムプロファイリング（CGP）を実施しています。プロビデンスのCGPサービスは、GenOmicがんプロファイリングプログラムと呼ばれ、単一遺伝子検査やパネルでは同定できなかった標的療法や免疫療法に患者を向けることができます。
GenOmic CGP検査を可能にするために、Providenceは2年前にイルミナのTruSight Oncology 500（TSO 500）アッセイを社内で実施しました。TSO 500は、523の遺伝子とゲノムシグネチャーを解析するために設計された研究用途限定の包括的な汎がんアッセイで、ガイドラインや臨床試験に関連する腫瘍バイオマーカーを対象としています。TSO 500は、腫瘍サンプルからのDNAとRNAの両方を評価し、小さなDNAバリアント、融合、スプライスバリアントなどのがんの発生と進行に重要な重要な重要な体細胞バリアント、または遺伝子コードの変化を特定します。
このような技術の出現にもかかわらず、ほとんどの腫瘍がシーケンスされていない時代に生きています。幸いなことに、ビフルコはプロビデンスのパワーにがんプロファイリングプログラムを販売するのに苦労しませんでした。“これは本当に臨床的ニーズによって推進される”とBifulco氏は述べています。CGPと競合する遺伝子の非常に小さなパネルや、一度に1つの遺伝子検査を行うシーケンシャルな種類の検査について考えると、これらのオプションはどちらも陳腐化しており、何百もの遺伝子やバイオマーカーに対して一度に検査できると率直に言って、これらのオプションはどれも陳腐化しています。がん専門医が患者ケアのために見たいと思っているものではありません。
社内でのテストの検証、つまり結果の達成における精度と再現性の証明は、検証を可能にするための全エクソームデータセットと小型パネルデータセットが既に備わっているため、難しいことではありませんでした。“バックボーンとして利用できるものがあったため、比較的簡単なプロセスでした”とBifulco氏は述べています。ですから、少し変わった道のりでした。
課題は、それが彼らの最大の課題であると考えており、それに伴う量の増加とすべてのインフォマティクスとデータに追いついています。
“私たちは日々変化を起こし、あらゆるレベルで変化を目の当たりにしています。”
時間と組織の節約
彼らが利益を得ている場所は、ターンアラウンドタイム、つまりTATです。分子検査のコストを最小限に抑えるため、ラボでは1度に1つの単一遺伝子または小規模パネル検査を実施し、最初の陰性結果を待ち、2回目のラウンドを行い、陰性の場合は3回目のラウンドを行います。病理医は、スライドに戻るか、組織に戻るか（損傷や使い果たされてしまう可能性があります）、または患者に戻ってより多くのサンプルを採取しなければならない場合があります。この断片的なアプローチは時間がかかり、少なくとも3週間かかります。包括的なアプローチを用いて、プロビデンスは10営業日のTATを目指し、少なくとも1週間は削り取ります。これは、がんが発症時に進行する場合に極めて重要です。
従来の手法では、時間の消費に加えて組織も消費しており、ビフルコはこの分野で大きな改善を遂げています。CGPは、生検サンプルが非常に小さい場合や腫瘍がアクセス不可能な場所にある場合に特に有用です。逐次検査をオーダーすると、一度に1つの遺伝子検査を複数回行うと組織が完全に枯渇するため、必要な検査にたどり着かないことがあります。最終的には、結果を得ることさえ不可能です。また、非常に小さなサンプルでは、必要な検査に組織が残っていない状況になることがよくあります。CGPはこのようなシナリオを完全に防ぎます。
ウィンドウから基準を投げ出す
当初、Bifulcoのラボでは、がんが進行していた人や、本質的に非常に攻撃的な挙動を示すような腫瘍のある人を優先していました。その後、転移性疾患のすべての患者さんが検査を受けました。そして、脳や膵臓など、治療の選択肢が最小限である腫瘍タイプの患者は、ステージに関係なくCGPを受けました。そして、臨床医には、あらゆる種類の基準とは無関係に、あらゆる腫瘍に適用できるオプションを与えました。一部の臨床医は、常にその運営を受け入れていることが判明しました。
プロビデンスは、GenOmic CGPテストを注文するすべての人に提供するだけでなく、納品方法や納品時期も変えています。“これらの検査は従来、従来の治療法が適用できなくなった時点で腫瘍専門医によってオーダーされています”とBifulco氏は説明しています。通常、転移性疾患や進行性疾患があり、化学療法が選択肢ではなくなった場合に行われます。その段階では、人々はターゲット療法と個別化医療アプローチを真に求めています。私たちの意図は、腫瘍の最初の兆候が病理学者によって確認され次第、CGPを提供することです。このアプローチは患者ケアの大きな変革になると思います。Bifulcoの理想的なシナリオは、ステージに関係なく、あらゆる種類のがんを持つすべての人に、できるだけ早くGenOmic CGP検査を提供することです。進行中の研究の中間結果では、GenOmic CGP検査により、検査を受けた患者の半数以上に実用的な結果が得られることが示されました。
Providenceは現在、約10,000人の患者にGenOmic CGP検査を実施しています。“単一遺伝子または小規模パネル検査と比較した場合のCGPの最大の価値の1つは、腫瘍の変異負荷であるTMBと呼ばれるバイオマーカーに関係しています”とBifulco氏は述べています。TMBは、調査されたゲノムシーケンスの100万塩基あたりの非遺伝性遺伝子変異の数と定義され、次世代シーケンスによって可能になったがんのマーカーです。小さなパネルからTMBを取得することは、TMBを正確に計算するために十分な腫瘍ゲノムのシーケンスが必要なため、定義上不可能です。TMBが高い患者は、特定のタイプのIO療法の恩恵を受けることが示されているため、TMBを評価することで、免疫療法をより多くの患者に対して実行可能な選択肢とすることができます。
以前は、黒色腫と肺がんが、IOに患者を適格とすることができる2つの主な腫瘍タイプでした。しかし、現在では、多くの腫瘍タイプの患者がTMBが高い場合、IO療法が有益であることを示すエビデンスが得られています。膀胱腫瘍や神経内分泌腫瘍を例として挙げると、複数の腫瘍タイプで高いTMBが見られます。
診断の影響
私たちは日々変化をもたらし、治療レベルを問わず、患者に与えられることのなかった治療に適格である人々にその変化を目の当たりにしています。また、診断プロセスにも影響が見られます。彼は、ゲノム所見が以前の診断を修正し、症例を完全に変更したシナリオを参照しています。最後に、腫瘍病期分類への影響が見られます。患者が複数の腫瘍を持つ場合、その関連性を必ずしも容易に見ることはできません。転移した腫瘍は、早期の独立した腫瘍が多いのでしょうか、それともがんの後期に分類できる同じ腫瘍タイプでしょうか？ “CGPはより正確な情報を提供し、病理学ワークフローの非常に重要な部分になります。” 彼は、この種の包括的な検査によって暗い状況が逆転し、驚きと安心感を示した数人の腫瘍専門医を思い出しましたが、検査の有用性に対する認識を高める必要があると述べています。
残念なことだと思います。検査が第二種市民のような気がすることが多いです。人々は治療リンクに焦点を合わせており、治療に数百万ドルを費やしていますが、検査側では非常に安く、馬の前にカートを置いています。テストは本当に推進要因です。
10～20年前には想像もつかなかった新しい時代の到来を目の当たりにしています。これからのエキサイティングな時間を楽しみにしています。
エコシステムの構築
“私たちは正しい方向に第一歩を踏み出しましたが、CGPテストを強化するエコシステムの構築も必要です”とBifulco氏は述べています。つまり、認識を高め、医師を教育し、患者を治験にマッチングさせ、償還モデルを変更することです。
その場合は、CGP検査以外にもさらに優れた検査とケアを提供することが容易になります。現状では、患者は1人の腫瘍専門医の手にいますが、これらのビッグデータセットを動的に集約する良い方法はありません。EGFR変異のある肺がん患者は、数年間にわたってEGFR阻害剤に反応する可能性があります。しかし、再発や抵抗がある場合、その人が臨床試験から恩恵を受ける段階があるかもしれません。このアイデアは、機械学習を使用して、電子カルテ（EMR）システムで進行のイベントをリアルタイムで自動的に認識するというものです。これは、すべての患者の非常に大規模なコホートで発生し、システムはそれらをProvidenceのGenOmicデータセットと動的に一致させます。患者の疾患が進行するたびに、患者に適用可能な試験が何かを知っている可能性があります。
将来を見据えて、Bifulcoは、現在の腫瘍のみのアプローチを超えて、CGPの上の層と呼ばれるものを追加したいと考えています。彼らは、画像解析とデータ統合の作業を必要とする腫瘍微小環境の評価を改善したいと考えています。RNAレイヤー、メチル化レイヤーを考察し、これらすべての全ゲノムシーケンスを常時行います。必然的に、ゲノミクスを患者の精密検査に、より深く、より体系的に統合し、常に適用します。そして、治療が進むにつれ、リキッドバイオプシーなどのゲノムツールを通して患者の定期的な包括的モニタリングを行い、相互作用の適切な解析を行います。これは大規模かつ定期的に行われます。費用対効果が高く、結果に大きな影響を与える可能性があると思います。それはいつかの問題に過ぎません。
ゲノミクスでは、腫瘍学の規模と、積極的でパーソナライズされた患者ケア全体へのアプローチ方法を変える機会が本当に得られます。10年か20年前には想像もできなかった新しい時代の到来を目の当たりにしています。これからのエキサイティングな時間を楽しみにしています。
