原発不明がんに光を当てる

“Cancer of unknown primary (CUP)はそれ自体が診断であり、医師はそれが不明ではないと言うでしょうが、それが原発者を見つけることができないのです”と、アイルランドのSarah Jennifer Knott (SJK) FoundationのディレクターであるTanya Knottは言います。Sarahは妹のSarahが31歳でCUPで亡くなった後にこの組織を設立しました。子宮に腫瘍が発見され、首に腫瘍が発見された後、私の姉はいくつかの診断を受けました。初診から3カ月後までは、また複数の診断検査で原発不明がんと診断されました。

SJK財団は、CUPの認識、教育、研究を促進しています。この財団は、オランダと英国のグループとともに、今週（9月20日～26日）に初のCUP World Awareness Weekを2021年に開始しました。キャンペーンウェブサイトでは、CUPに関する情報を提供し、1週間を通して毎日ウェビナーを開催し、世界中のCUP専門家がプレゼンテーションを行っています。 

診断までの長い道のり
CUPは複雑な疾患で、体内にがん細胞がありますが、がんの原因は不明です。患者の経過は長く、多くの場合、一連の身体検査や血液検査、腫瘍生検、PET、CTまたはMRIを用いたイメージングなどを伴い、患者の後期または転移したがんの原発巣を検出しようとします。原発性疾患、診断の不確実性、治療へのアクセス不足の探索に関わる難しさと課題はすべて、CUP患者に打撃を与えます。

治療は原発がんをベースとしていますが、原発腫瘍は非常に小さく、増殖が遅いか、免疫系によって死滅した可能性があるため、原発腫瘍が発見されないことがあります。治療アプローチは標準治療として広範囲作用型化学療法に限定されますが、放射線療法、ホルモン療法、時には手術も使用される場合があります。

すべてのがんの3～5%近くが原発不明のがんであり、CUPは世界で4番目に多いがんによる死亡原因となっています。 このようながんは予後が悪く、進行が速いことが多く、オランダのCUP患者の83%が1年以内に死亡します。

2018年6月、Warnyta Minnaard氏のパートナーであるHederik de Vries氏（写真上）は、右目で複視を経験し始めました。わずか32歳で眼科医から神経内科医に紹介され、CTスキャンで脳病変が発見されました。Hederikは若く、健康で健康であったため、生検は必要なく、原因は自己免疫性疾患またはウイルス感染であると推定されました。悪意を疑う理由はありませんでした。6カ月間にわたる紹介予約、無数のスキャンと血液検査の後、HederikはCUPがあったというニュースを受け取りました。 

この診断は完全に青色から出ました。私たちはショックを受けていました。今ではクリスマスイブであり、Hederikは激しい痛みに悩まされていたため、できるだけ早く最初の化学療法を受けるべきだと判断されました。しかし、治療を受けてから30分以内に、彼は倒れてしまいました。突然死は予想外であり、別れを告げる時間はなく、それに対する準備もできていませんでした。

パートナーを失ったことで、ミナードはオランダでMissie Tumor Onbekend（Mission Tumor Unknown）を設立し、患者がそれぞれのストーリーを語り、苦しみに顔を向けられるようにすることで、CUPにスポットライトを当てました。

ゲノミクスによる予後の変革
今では、オランダのCUP患者の一部は、無限の検査とスキャンで、一次検査を探す長い道のりを解決できる可能性があります。今年初め、オランダ医療庁（Nederlandse Zorgautoriteit、NZa）は、原発腫瘍が位置しない転移がん患者に対して全ゲノムシーケンス（WGS）が払い戻されることを発表しました。

この払い戻しの決定は、 患者支援団体の国際的なプラットフォームであるInspire2Live、Missie Tumor Onbekend、オランダ医学腫瘍学者協会（NVMO）、オランダ病理学者協会（NVVP）、アムステルダムのHartwig Medical Foundation、健康保険会社（Zorgverzekeraars Nederland）、オランダがん患者団体連合会（NFK）による絶え間ない努力のおかげで支援されました。

この決定における重要な検討事項は、Hartwig Medical Foundation、オランダがん研究所（NKI）、およびUtrecht UMC Academic Hospitalの共同研究であるWIDE（Whole-Genome Sequencing in Diagnostics for Every Cancer Patient）試験でした。この研究では、日常診療の一環として、NKIの患者1,200名を対象にWGSの実施を調査しました。

その結果、WGSは改善された迅速な診断と治療パスウェイを提供することがわかりました。このようなゲノムプロファイリングにより、原発がんの追跡が容易になり、個人の遺伝学が治療計画を決定するプレシジョンメディシンとも呼ばれる、薬物治療の潜在的なターゲットの存在に関する洞察を得ることができます。

この研究は、次世代シーケンサーがCUPにおける治療上の意思決定を導く上で重要であると考える推奨事項にも基づいています。なぜなら、次世代シーケンサーは、プレシジョンメディシンに反応する可能性のある実用的なゲノム異常を持つ患者のサブグループを同定する機会を提供するからです。そして、今週の欧州臨床腫瘍学会（ESMO）総会で、研究者チームが第II相無作為化試験（CUPISCO）のデータを発表しています。これは、包括的なゲノムプロファイリングと呼ばれるCUPサンプルで、あらゆる遺伝子変異とバイオマーカーを同時に調べることで、治療に関連する遺伝子変異を患者の大部分で特定でき、これらの腫瘍の個別化治療へのガイドを提供できることを示唆しています。

ヘデリックにとっては時期尚早ですが、WGSの払い戻しは、毎年CUPに罹患し、満たされていないニーズが最も大きいオランダの1,500人の人々にとって大きな一歩です。“CUPのある人は、より広範な分子診断に必要な時間がありません。WGSは、診断の不確実性を取り除き、患者の治療を導き、予後を改善する可能性があります。”

オランダのWGSへのアクセスは、患者の腫瘍専門医から、それを提供する複数のセンターの1つへの個人的な依頼によって行われます。52歳のInkeは、今年初めにリンパ節の腫れを発見した後、医師から待機と視診のアプローチを提案されました。1カ月後、血液検査と生検のために病院に紹介され、リンパ節のがんが確認されましたが、その起源は謎のままでした

“新しい用語を学んだとき、Cancer of Unknown Primary”とInke氏は述べています。最終的には、アムステルダムのCUP専門クリニックへの紹介が手配され、がん検査の最新の進歩が患者の展望を変えています。  WGS検査がなければ、完全な診断はありませんでした。私のリンパ系の転移性がん細胞をシーケンスするだけで、明らかな徴候が見られなかったにもかかわらず、私が子宮頸部のがんに罹患している可能性が最も高いと医師が判断できたのです。その後、特定の治療コースに進む計画が立てられました。

診断を2か月待つ間は永遠に感じていましたが、Inkeは検査や治療を受けられたことを幸運に思っていると言います。“何かが起こるのを待っている時、それは本当に困難で、非常に多くの不確実性が伴います”と彼女は言います。すべての人が、私が受けた検査や治療を受けるのに幸運だったとは限らないのですが、これについて話すことで、より多くの人々がCUPの適切な治療を受けられるようになれば幸いです。

CUPに依存しない
がんの診断は、常に深刻なニュースですが、明確な診断と明確な経験があるため、乳がんや肺がんと簡単に関連付けることができますが、CUPは患者とその家族にユニークな心理的課題をもたらします。

CUPの初回診断からのがん起源に対するこの不確実性は、まったく異なる経験を示します。これはサブカテゴリーのがんになり、どこから始めたかに関係なく検討する必要があります。CUPは問題であり、WGSが答えです。

ますます多くの保健当局が、がん患者の寿命を延ばし、患者体験を向上させ、CUP診断に関連する全体的な医療費をどのように削減できるかについて、WGSの役割を理解し始めることが不可欠です。まだ多くの人が命を落としています。しかし、明日は、すべてのがん患者に、腫瘍のゲノミクスに基づいた治療とともに、日常的な診断の一部としてWGSを提供する機会をもたらします。

腫瘍学における新しい未来に向けて
イルミナは、がん患者や地域社会のニーズに応えることに尽力しています。患者擁護活動、教育、および保険者カバレッジ拡大のためのエビデンスに基づく臨床および経済ユーティリティの開発を通じて、イルミナは全ゲノムシーケンスへのアクセス拡大に取り組んでいます。各イニシアチブやプロジェクトは、プレシジョンメディシンの開発と実現へのコミットメントによって強化されています。

CUPにおけるWGSと分子プロファイリングの詳細については、こちらをご覧ください。