がん研究, 腫瘍学

TMB測定に対するパネルサイズの影響

がん組成における腫瘍変異量(TMB)の正確な測定における遺伝子パネルサイズの重要性

TMB測定に対するパネルサイズの影響
2018年10月22日

化学療法の開発と使用以来、がんのサブセットは、がんと闘うために患者自身の免疫系に再燃をもたらす新しいクラスの標的薬や治療法によって停止しています。免疫療法は、がん治療の新たな柱となっています。チェックポイント阻害剤などの免疫療法は、黒色腫、非小細胞肺がん(NSCLC)、膀胱がん、腎臓がんなど、さまざまなタイプのがんを持つ患者にとって非常に有望です。しかし、これらの免疫療法から恩恵を受けるのは患者のサブセットのみであり、予測バイオマーカーの使用は、患者をレスポンダーとノンレスポンダーに層別化するために不可欠です。腫瘍における体細胞変異の全体的な負荷、すなわち腫瘍変異負荷(TMB)は、応答予測のバイオマーカーとしてますます利用されています。

多くの臨床試験で、高い変異負荷が、黒色腫、結腸、NSCLCなどのがんに対してチェックポイント阻害剤療法を受けている患者の延命効果の改善と相関することが実証されています。CheckMate 227などの臨床試験の最近のデータでは、NSCLCではTMBが高いほど臨床転帰の改善と関連していることが示されており、TMBをバイオマーカーとして使用した追加試験が現在進行中です。初期の研究では、TMB測定のゴールドスタンダードとして全エクソームシーケンス(WES)が使用されていましたが、WESのコスト、計算の複雑さ、時間により、ターゲットパネルシーケンスは現在のルーチン使用にとってより魅力的になりました。さまざまなサイズのこのようなさまざまな遺伝子パネルが市販されていますが、理想的なサイズやTMBの計算方法についての報告は、これまでほとんどありませんでした。

このような研究では、異なるがんタイプや腫瘍量にわたるTMBの正確な測定にパネルサイズが重要であることが強調されています。

ドイツのハイデルベルクにある大学病院の病理学者であるAlbrecht Stenzinger博士とその同僚は、最近、肺、黒色腫、膵臓、乳房、頭、首など、25種類のがんタイプにわたる8371の腫瘍のTCGAデータのin-silico解析(組み合わせ計算と広範なシミュレーションを使用)を実施しました。著者らは、TMB報告の信頼区間、ミスセンス変異のみに対するすべての変異の使用、超変異腫瘍の検出に対する感度と特異性など、特定のコアパラメーターを考慮して、TMB測定の精度に対する遺伝子パネルサイズの影響を具体的に調査しました。この研究結果は最近International Journal of Cancerに発表されました。

この研究では、in-silico解析の文脈で、次のパネルであるTruSight Tumor 170(TST 170)とTruSight Oncology 500(TSO 500)の2つのイルミナパネルの性能パラメーターを評価しました。彼らの研究では、以下の点が強調されています。

  • パネルが小さくなると、特にTMB値が低い腫瘍ではTMBの測定値が不正確になります。データは、小さな遺伝子パネルを使用したTMBの推定は、非常に不正確であり、患者の層別化や応答予測にとって臨床的に最適ではない可能性があることを示唆しています。
  • 超変異腫瘍を同定するためのTMBカットオフは、パネルサイズと特定の組織学に依存します“大きな遺伝子パネルは、日常的な診断でバックグラウンドノイズから真のシグナルを特定するのに役立つ妥当なカットオフ値と関連しています。”
  • 利益とコストのバランスを取るために150万~3Mbパネルを推奨し、ミスセンス変異とナンセンス変異の両方を使用してTMBを計算することも推奨します。
  • パネルサイズが1.94MbのTSO500は優れた性能を示しており、TST 170よりもTMB測定に使用することが望ましいことがわかりました。

イルミナのチーフメディカルオフィサーであるPhil Febbo, M.D.は、このような研究は、異なるがんタイプや腫瘍量にわたるTMBの正確な測定にパネルサイズが重要であることを浮き彫りにしています。私の知る限り、これは大規模な計算解析を使用して、遺伝子パネルのサイズと計算に含まれる変異の種類がTMBの測定にどのように影響するかを評価する最初の出版物です。もちろん、変異コーリングのアルゴリズムや、アーチファクトや生殖細胞系列バリアントを除去するためのフィルターも、正確なTMBの構成要素ですが、この論文は、TMBをバイオマーカーとして標準化するための継続的な取り組みに大きく貢献します。

ステージIVの非小細胞肺がんの評価のためのESMOガイドラインにTMBを最近含めたことで、TMBの堅牢で正確な測定がいかに導出できるかを示す研究の重要性がさらに強調されました。 

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