複雑な疾患の研究のために遺伝学的洞察を明らかにする
遺伝的バリアントが特定の複雑な疾患と関連付けられた場合、その関与や生物学的影響を確認する必要があります。同定されたバリアントは、タンパク質の構造、遺伝子発現、および制御にさまざまな影響を与えることもあれば、まったく影響を及ぼさないこともあります。定量的形質遺伝子座（QTL）解析のために、ゲノム、トランスクリプトミクス、エピゲノムの手法を用いて、疾患に関連するバリアントを、疾患で差次的に発現する遺伝子に対する機能的影響とともにアノテーションします。これにより、疾患メカニズムを解明し、さらなる研究のために遺伝子やパスウェイの優先順位付けができます。
発現差解析は、異なる条件の下で、または特定の刺激に対する応答における遺伝子発現の変化の特定および測定に使用される手法です。疾患表現型で過剰発現または過少発現している遺伝子を理解することは、どの遺伝子やパスウェイが疾患に影響を受けているか、あるいは疾患に関与しているかを判断する上で重要なステップです。アレイは大規模な発現研究に最初に用いられた技術ですが、現在では、新たなベストプラクティスとしてRNAシーケンス（RNA-Seq）に大部分が置き換えられています。RNA-Seqは、転写アイソフォーム、遺伝子融合、スプライスバリアントなどの特徴に加え、遺伝子発現に関する情報も、事前の知識に制限されることなく提供します。
差次的遺伝子発現解析のRNA-Seqワークフローは、RNAの抽出、ライブラリー調製、シーケンスから始まります。データ解析には、リードのポストラン処理、個々の遺伝子発現レベルの推定、ノーマライゼーション、発現差のある遺伝子の同定が含まれます。トランスクリプトームと複雑な疾患におけるその潜在的な役割に関する洞察を得るには、以下の方法を利用できます。
エピジェネティクスは、DNAシーケンスを変更することなく、制御メカニズムを通して遺伝子活性を変化させる生物学的メカニズムの研究です。オープンクロマチン、メチル化、プロモーターや転写因子の結合などの遺伝子制御メカニズムの状態を同定することで、遺伝子が特定のレベルで発現する理由についての洞察が得られます。エピジェネティックなプロセスは、通常の生物学的プロセスにおける重要な機能に加えて、がん、自己免疫疾患、神経疾患、精神疾患など、さまざまな複雑な疾患との関連性が確立されています。以下の手法は、複雑な疾患におけるエピゲノムとその潜在的な役割に関する洞察を得るために利用できます。
全ゲノムシーケンスは、複雑な疾患に関連する希少バリアントを同定するための一般的なアプローチです。これは、疾患に寄与する可能性のある構造バリアントを含め、ゲノム全体のコモンバリアントとレアバリアントの両方をコールできる唯一の手法です。
CNVは、通常、構造的再構成によって生じる、1つ以上の遺伝子のコピー数の異常をもたらすゲノム変化です。SNPと同様に、特定のCNVは疾患の感受性と関連しています。de novo CNV（両親のどちらにも存在せず、または親から伝達されないもの）を検出するためのアレイベースの手法は、効率的で信頼性の高い大規模解析を可能にします。アレイは、増幅、欠失、再構成、コピー中立的なヘテロ接合性の喪失などのゲノム変異のプロファイリングに使用できます。ただし、一般的なCNVの役割（影響）は、現時点ではまだほとんど明らかになっていません。
ジェノタイピングアレイは、大きなCNVの検出には効率的ですが、小さなCNV（50キロベース未満）に対しては感度が低くなります。NGSは、アレイで見逃された小さなCNVも検出できるような塩基対の解像度を提供します。これは、複雑な疾患における未解明の遺伝率の研究に有用です。シーケンスの高解像度とアレイのハイスループットにより、研究目的を達成するための効果的なゲノムワイドな解析オプションが利用できます。
定量的形質遺伝子座（QTL）とは、集団内の異なる特定の表現型（形質）に関連するDNAの領域です。通常、QTLは、髪の色や目の色などの離散的な変動を示す形質ではなく、身長や皮膚の色のような連続的に変動する形質に関連しています。QTLマッピングは、どの分子マーカーが特定の形質の定量的変化につながるかを特定するための統計解析です。
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