ポリジェニックリスクスコアは、医師のツールボックスで有用なツールになる可能性があります

はじめに

遺伝子検査がより手頃な価格になりつつある今、予防医療や個別化医療のアプローチは、徐々に現実に近づいています。嚢胞性線維症やハンチントン病などの単一遺伝子疾患に対する遺伝子検査は、10年以上にわたり1つの変異によって引き起こされています。しかし、研究者は、環境要因とともに作用する数千のDNAコードバリアント（リスク遺伝子座）によって引き起こされる複雑な疾患に対する遺伝的リスクアッセイの開発の初期段階にあります。複雑な疾患は、心臓疾患やがんから、うつ病、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、緑内障まで、集団ではるかに一般的であり、大きく異なります。

アレイテクノロジーを使用してゲノムワイド関連解析（GWAS）を実施する研究者は、複雑な疾患に関連する遺伝子変異を探しています。クイーンズランド大学では、複雑な疾患、すなわち関連するDNAリスク遺伝子座を同定し、ポリジェニックリスクスコア（PRS）を生成するために、Infinium のGlobal Screening Array（GSA）が使用されています。予防医学における可能性に加えて、PRSは、疾患診断に貢献し、個別化された治療に関する情報を提供する効果的なツールである可能性もあります。

iCommunityは、クイーンズランド大学とオーストラリアのブリスベンにあるQIMR Berghofer Medical Research Instituteの複数の研究者と話をしました。Naomi Wray博士は、クイーンズランド大学の精神および定量的遺伝学の教授で、精神および神経疾患の遺伝学を研究しています。また、一般的で複雑な疾患や形質の遺伝的基盤を研究する複雑な形質ゲノミクス（PCTG）のプログラムも共同で率いています。Peter Visscher博士は、クイーンズランド大学の定量的遺伝学の教授で、複雑な形質と疾患の遺伝的基盤を研究し、PCTGの共同リーダーです。Stuart MacGregor博士は、クイーンズランド大学の統計遺伝学研究室長で、緑内障における疾患の遺伝的基盤を研究しています。David Evans博士は、GWASやその他の統計手法を使用して複雑な遺伝的形質をマッピングする、クイーンズランド大学ディアマンティーナ研究所の統計遺伝学教授です。

その多様な背景は、複雑な疾患の原因を解明し、PRSによって臨床医が将来の患者の予測、診断、治療をどのように可能にできるかを理解する多面的な取り組みに貢献しています。

左から右へ：Naomi Wray博士、PCTGエグゼクティブチーム、クイーンズランド大学心理学および定量的遺伝学教授、Peter Visscher博士、定量的遺伝学、クイーンズランド大学PCTGエグゼクティブチーム、Stuart MacGregor博士、クイーンズランド研究所統計遺伝学研究室長、David Evans博士、クイーンズランド大学ディアマンティナ研究所統計遺伝学教授

Q：複雑な疾患では、他の要因と比較して、遺伝学が果たす役割はどの程度ですか？

Naomi Wray（NW）：一般的な複雑な疾患は遺伝学の影響を受けますが、他の疾患よりも遺伝性の疾患もあります。遺伝因子の遺伝率、または疾患責任に対する相対的な寄与度を、まず疾患のある親族とない親族の疾患発生率を比較することで測定することができます。

Peter Visscher（PV）：家族や双子の研究では、個人差の3分の1が遺伝的要因によるものであり、残りは環境リスク要因によるものであることがわかっています。

Stuart MacGregor（SM）：遺伝学の役割は、問題の複雑な疾患によって異なります。私のラボは緑内障に重点を置いています。この疾患に関連する環境要因は基本的にありません。実際、緑内障は最も遺伝性のヒト疾患の一つです。少数の症例で、まれな高浸透性変異が見られるため、一部の家族で遺伝子検査を行うことができます。しかし、大半の緑内障症例では、一般的なリスク遺伝子座が大きな寄与をしており、その影響は個々に小さいものの、集団としてリスクを決定する上で重要な役割を果たしていることが明らかになりました。

Q：複雑な疾患の一因となる非遺伝的要因にはどのようなものがありますか？

NW：生涯にわたるストレスや小児期の外傷は、精神疾患に関連する環境要因です。環境毒素は神経疾患の危険因子である可能性があります。

David Evans（ドイツ）：食事とビタミンDは、骨粗鬆症を発症するかどうかに影響を与える可能性のある環境要因です。

PV：がんの非遺伝的危険因子には、喫煙の有無が含まれますが、年齢は遅発型認知症の危険因子です。ほとんどの環境リスク要因では、それらが寄与する変動を定量化することしかできません。個々の環境リスク要因が寄与する変動率をピンダウンすることはまだできていません。

"PRSは、その疾患について既知のリスク遺伝子座すべてに基づく個人のゲノムプロファイルを表します。"

Q：複雑な疾患に関連する遺伝子はどのように同定されますか？

NW：複雑な疾患には遺伝的要素があることは、長い間知られてきました。過去10年間に、ゲノムワイドな数十万箇所の人のDNAコードを測定できるアレイテクノロジーが誕生したばかりです。

DE：複雑な疾患に関連する遺伝子を同定するために、GWASを実施します。これらは、疾患の有無にかかわらず、数十万人の個人から採取したサンプルを用いた大規模な遺伝子研究です。GWASでは、疾患を持つ個人のゲノムを健康な対照と比較して、遺伝的バリアントの頻度が2群間で異なるかどうかを調べることができます。

NW：DNAの非常に多くの場所を評価するため、何千ものサンプルが必要です。これにより、バックグラウンドノイズから真のシグナルをより適切に分離することができます。

SM：緑内障の研究では、緑内障の発症リスクが高い人を把握するために、一般的なバリアントと希少なバリアントを調べます。約10年前に、Infinium Omni 1Mアレイを使用して、600例の盲検緑内障症例に関する最初のGWAS研究を実施しました。ジェノタイプと表現型を関連付け、13のバリアントを特定するために、>3,000人の被験者（OmniExpressおよびInfinium Coreアレイを使用）による大規模な研究に進みました。最近の研究にはGSAが含まれており、さらに多くの遺伝子座が同定されています。

Q：PRSとは？

NW：PRSは、その疾患について知られているすべてのリスク遺伝子座に基づく個人のゲノムプロファイルを表します。私たち一人一人が、すべての一般的な疾患についてリスク遺伝子座を持っています。これらのリスク遺伝子座を多く持つと、人生のある時点でその疾患に罹患する可能性が高まります。

PRSを決定するために、GWASで特定されたリスクアリルを使用します。リスクを評価する人には、リスクアリルの数を数えます。実際、GWASで推定される効果量でカウントを重み付けし、一部の対立遺伝子は他の対立遺伝子よりも大きなリスク効果を持っていることを認識しています。各人は、リスクアリルを独自に組み合わせて持つ可能性があります。PRSは、コレステロール検査が心疾患のバイオマーカーであるのと同様に、バイオマーカーのように見ることができます。

Q：PRSはどのように予測情報を提供できるでしょうか？

NW：精神疾患や神経疾患の早期診断の必要性が認識されています。例えば、神経疾患では、診断には数か月かかり、別の診断を除外するために検査が行われることもあります。精神疾患では、若者は初期症状の出現からより診断に特異的な症状の発症までの期間の前駆期に現れます。精神疾患のPRSは、臨床的意思決定の一因となる可能性があります。これらは、さらなる研究が必要な重要な質問です。

PV：PRSは、1型糖尿病と2型糖尿病の区別など、一部の症例ですでに使用されています。将来、PRSは、特定の疾患を発症するリスクのある人々にライフスタイルを変えることに役立つ可能性があります。病気の予防は、治療よりもはるかに費用対効果が高いです。

SM：緑内障は、何年もかけて発症する緩徐な疾患です。人々は、手遅れで不可逆的な失明が起きるまで、その状態に気付かないことがよくあります。PRSを使用して、緑内障を発症するリスクが最も高い人を特定したいと考えています。緑内障PRSの上位10%の人は、下位10%の人よりも10年早く発症することがわかりました。疾患発症前にこれらの人を特定することが重要です。眼圧を下げる効果的な治療法（点眼薬や手術など）がありますが、これらの治療法は疾患の初期段階で適用する必要があります。

"GWASでは、疾患を持つ個人のゲノムを健常対照と比較して、遺伝的バリアントの頻度が2つのグループ間で異なるかどうかを調べることができます。"

Q：PRSは、医師による患者の治療にどのように役立つでしょうか？

PV：PRSは今後10～20年で臨床現場でいくつかの方法で利用されると思います。PRSは、予測医療ツールとして使用されるだけでなく、コレステロール検査やX線検査が現在使用されているように、一次医療における第一選択の診断ツールとして貢献します。

NW：ある人が特定の症状を示すクリニックに到着した日が見え、PRSアルゴリズムが保存された遺伝子データに適用されます。また、GWASは治療によく反応した被験者と反応しなかった被験者を比較するために実施されているのもわかります。これらの研究のデータから、どの患者にどの薬剤を投与すべきかのPRSプロファイルがわかる可能性があります。

SM：PRSは、視覚情報を脳に伝達する目の中の細胞である神経節細胞の喪失を予測できるという初期の兆候があります。従来のリスク因子を考慮した後でも、PRSデータは、眼圧を下げるために緑内障手術が必要かどうかに関して、臨床的な要因よりも予測的であることがわかりました。また、PRSは、より進行した疾患や失明する疾患を発症するリスクが最も高い人々を予測する上でも有望です。これらの例は、PRSを使用して、転帰を改善する臨床上の意思決定を行う方法を示しています。

"GSAを用いてGWASを実施してDNAバリアントデータを取得し、大うつ病や治療への反応に関連する遺伝的リスク遺伝子座をよりよく理解しています。"

Q：PRSは、それぞれの関心疾患にどのように役立ちますか？

NW：私は、QIMR Berghofer Medical Research InstituteのNick Martin教授が率いるオーストラリア全土のGWASであるGenetics of Depression研究に参加しています。うつ病は特に不均一な疾患です。うつ病を患ったオーストラリア人15,000人がDNAサンプルを提供し、ストレスの多いライフイベントや小児期のトラウマなどの生涯の環境リスク要因や、作用した抗うつ薬と作用しなかった抗うつ薬について尋ねる詳細なオンライン質問票に回答してくれたことに感謝しています。うつ病に苦しむ多くの人は、自分に合った抗うつ薬が見つかるまで、さまざまな抗うつ薬を循環させます。GSAでGWASを実施し、DNAバリアントデータを取得してそのストーリーを解明しています。この研究により、大うつ病や治療への反応に関連する遺伝的リスク遺伝子座をより深く理解できるようになることを願っています。長期的には、PRSを開発して抗うつ薬の選択を知らせることが可能です。

DE：骨粗鬆症や骨折の予測にPRSがどれほど役立つかを調べています。既知の最大のリスク因子は骨密度であり、これは非常に遺伝性の形質です。骨粗鬆症を発症するリスクが高いことを事前に誰かに伝えることができれば、体重負荷の高い運動や、おそらく栄養補助食品や修正など、将来疾患のリスクを軽減するためにできることがいくつかあります。

SM：緑内障のスクリーニングの1つのモデルは、生後早期にPRSスクリーニングを受け、リスクの高い人は眼科医で定期的にスクリーニングを受けることです。リスクが正常な人は、40代または50代に再度スクリーニングを受けることができました。データから、5～10年後に緑内障にかかり、検眼医や眼科医が最善の治療選択肢を決定する時間を与えることがわかるかもしれません。あるいは、良いニュースが届き、65歳になった50歳の人の目が見えると伝えられます。

Q：PRSはさまざまな集団にどのように移行しますか？

SM：研究者がこれまでに計算したPRSは、主にヨーロッパ系の個人が対象でした。私たちの研究では、緑内障の一般的なバリアントは、集団間でほぼ共有されていることがわかりました。アジア人および欧州人集団では、これらの緑内障遺伝子座に良好な重複があります^1～3。また、南インドの祖先を持つ集団で緑内障のPRSも検査しました。PRSはヨーロッパ人と同様に機能し、刺激的です。これは、PRSが集団間でより広く移行するかどうかのオープンな質問です。

"私たちの目標は、PRSが緑内障スクリーニングの効果的なツールとなり、疾患進行を遅らせ、人々が愛する人を見ることができ、活動に参加し、より充実した生活を送ることができる早期の治療パラダイムを可能にすることです。"

Q：研究環境から診療所にPRSを移行する際の次のステップは何ですか？

NW：今後数年間でPRSがどのようにクリニックに移行するかを見るのはエキサイティングなことです。まず、PRSが研究環境で高い有用性を示した疾患に焦点を当てます。個々の疾患においてPRSを適切に評価するために、臨床試験を実施しなければならない場合があります。一般的な病気は重なり合う傾向がありますが、これは正しい方法ではありません。これらの疾患には、異なる遺伝的構造、その病因に対する異なる遺伝学の寄与、異なるリスク遺伝子座数、および異なる介入戦略があります。

DE：PRSを研究環境から診療所にうまく移行するには、4つのことが起こる必要があると思います。第一に、PRSを臨床状況で使用しやすくするために、PRSの構築をより適切に行う必要があるでしょう。例えば、バリアント間の連鎖不均衡の問題にどのように対処しますか？ リスクスコアに家族や環境に関する情報をどのように含めますか？ 次に、PRSを検証する必要があります。ほとんどのPRSは大規模な症例対照研究から派生しているため、独立した臨床集団で検証する必要があります。第三に、医療システムでPRSアッセイを日常的に実施するためのインフラが必要です。最後に、臨床医が患者を適切に治療できるよう、報告書を正しく解釈できるように教育する必要があります。

SM：当社は、すでにPRSによる緑内障リスクを予測するモデルを構築しており、その改善に取り組んでいます。GWASデータのより大きなトレーニングセットを使用し、さまざまな統計モデルをテストして、より効果的に情報を組み込んでいます。これらを無作為化試験で適用して、アプローチを検証し、緑内障におけるPRSデータの実用的な適用を決定したいと考えています。私たちの目標は、PRSが緑内障スクリーニングの効果的なツールとなり、疾患進行を遅らせ、人々が愛する人を見たり、活動に参加したり、より充実した生活を送ることができる早期の治療パラダイムを可能にすることです。

"PRSの精度は、形質や疾患がどの程度遺伝しているかによって異なります。その精度は、疾患に関連する遺伝的バリアントの同定に使用されるGWASサンプルサイズによって異なります。 "

Q：PRS研究を実施する研究者にとって重要な考慮事項は何ですか？

PV：これまで行われなかった形質のPRSを作成する場合、まず、GWASデータから可能な限り多くの情報を、最適な解析手法とアルゴリズムを使用して抽出します。2つ目は、完全に独立したサンプルで検証することです。3つ目の検討事項は、これらのPRSが有用性を持つかどうかを判断することです。データは患者の疾患の経過や治療を変える可能性がありますか？

SM：たとえ疾患が高度に遺伝性であっても、環境要因が役割を果たす可能性があることに留意することが重要です。大規模GWASを使用して十分な遺伝子をマッピングし、リスク因子を同定してリスク予測の精度を高める必要があります。最終的に、形質の遺伝性は、検査の予測精度に限界を課します。

PV：PRSの精度は、形質や疾患がどの程度遺伝しているかによって異なります。その精度は、疾患に関連する遺伝的バリアントの同定に使用されるGWASサンプルサイズによって異なります。PRSの精度を確保するためには、数十万または数百万のサンプルのGWASが必要です。

NW：複雑な疾患は私たちの社会でよく見られ、診断と治療に多額の費用がかかります。これらの疾患の一部の医療経済性にわずかな改善でも、長期的には大きな影響をもたらす可能性があります。しかし、研究者はPRSが何を提供できるかを過大に約束しないことが重要になります。この価値は個人にとっては小さいものの、集団全体では大きく組み合わさっている可能性があります。

Q：新しい遺伝子技術は、将来、PRSの研究や臨床医学にどのような影響を与えるのでしょうか？

NW：過去10年間の疾患研究の進歩は、シーケンスやアレイなどのテクノロジーの進歩によって推進されました。今後10年間に開発されたテクノロジーは、同様に破壊的になると思います。

臨床ツールとしてのPRSの開発における制限要因は人になると思います。これまで、これまでに収集した症例と対照のコホートに関する研究を実施してきました。臨床症状に関する情報はほとんどありません。全員が医療記録とともにDNAに貢献すれば、遺伝的特徴を臨床症状に関連づけることができるため、科学の進歩、そして最終的には医療の進歩に役立ちます。私たちは、Genetics of Depression研究においてこれを変更しようとしていますが、研究のためのデータは医療システムの一環として定期的に収集する必要があります。

PV：GWASは大きな成功を収めています。10年しか使用されておらず、多くの発見につながっています。今後、SNPアレイを用いたGWASは全ゲノムシーケンス（WGS）に置き換えられると思います。WGSは、一般的なバリアントだけでなく、現時点でアレイテクノロジーの方が手頃な価格で、集団に存在するすべての遺伝的バリアントを捕捉します。

PV：PRSの価値は、私たちが実際に測定するものによってのみ制限されていると思います。私たちが実施するGWASや生産するPRSが多いほど、予防、診断、プレシジョンメディシンに将来使用されるPRSも増えます。

SM：生まれてからすぐに、さまざまな病気のPRSを計算してもらうことが日常的になると思います。文字通り、PRSは手元に用意されています。これにより、必要に応じて、または必要なときにライフスタイルを変更し、PRSスクリーニングの頻度と治療の決定を知らせることができます。