Cell-Free DNA NIPTは、より多くの女性の妊娠の道のりの一部です

はじめに

Martin Chavez医学博士は、患者が新しい赤ちゃんを世の中に送り出し、素晴らしい何かを達成するための最適なツールを見つけることに注力しています。ニューヨーク州ロングアイランドのWomen’s Contemporary Care Associates（WCCA）の母体胎児医学ディレクターとして、Chavez博士は積極的な実践の一環です。2015年、Chavez博士らは、5,000回の分娩、30,000回の超音波、数千回のセルフリーDNA（cfDNA）非侵襲的出生前検査（NIPT）を実施しました。

産科に行くという彼の決断は、医学部で出会った医師によって促されました。医師によると、誰かの人生の最初の瞬間に加わり、旅を始めることは名誉と名誉に値します。産科/婦人科の研修医を経て、母体胎児医学フェローシップを修了し、彼の人生の最善の決定であると述べています。“毎日、私は人生の課題にどう向き合っているか、本当に刺激を受けている素晴らしい患者に出会っています。” Chavez博士は述べました。彼らは私に希望を持ち、あきらめず、規範に落ち着かないことの重要性を教えてくれました。患者さんは最高の教師であり、妊娠の管理方法について既成概念にとらわれずに考える意欲を起こさせてくれます。

キャリアの過程で、彼はNIPTを含む数種類のスクリーニングを患者に提供する機会を得ました。iCommunityは、NIPTアッセイの経験とcfDNA NIPT Verifi Prenatal Testの利点についてChavez博士と話し合いました。

Q：10年前に出生前検査のためにどのような方法を用いましたか？

Martin Chavez（MC）：2000年代初頭には、患者の年齢、家族歴、画像診断、およびホルモン濃度を測定する血液検査を使用しました。当時、血清スクリーニングは技術の限界を押し広げており、新しい分析物が時間とともに追加され、その改善につながりました。超音波を用いて、赤ちゃんの首の後ろや赤ちゃんの体型を調べ、不規則性の有無を調べました。しかし、この種の超音波を実施する人の快適性とスキルレベルにはばらつきがありました。

これらの検査からある程度の情報が得られましたが、ほとんどは間接的な評価でした。妊娠そのものから情報を集めることはありませんでした。

Q：従来の血清スクリーニングアッセイの限界は何ですか？

MC：従来の血清スクリーニング検査では、偽陽性率は5%でした。これは、1日に60～70人の患者をスクリーニングする場合に重要です。このような偽陽性率により、私たちは不必要な羊水穿刺と絨毛採取（CVS）を行い、患者が望む安心を得ました。しかし、NIPTが利用可能になる前は、患者に提供するのに適切なプロセスでした。

Q：cfDNA次世代シーケンサー（NGS）NIPTの使用を開始したのはいつですか？

MC：研究者たちは10年以上にわたり、妊婦の血液中に存在する必要があるとわかっていた胎児細胞を探していました。胎児細胞は私たちが求めていた答えではなく、妊娠からのcfDNA断片であることがわかりました。これらの小さなDNA断片は胎盤由来ですが、ほとんどの場合、胎盤と胎児の両方を表しています。

約6年前にNGSベースのcfDNA NIPT臨床試験に参加し始めました。これにより、テクノロジーに慣れる機会が生まれました。

“cfDNA NIPTは、スマートフォンが私たちの生活に与えた影響とは異なり、臨床医と患者の視点から地震の変化をもたらしました。”

Q：WCCAのcfDNA NIPT臨床試験への参加状況

MC： この試験は、米国の複数の施設で実施されました。羊水穿刺またはCVSを受けた患者から血液サンプルを採取し、karyotypeとcfDNA NIPTの結果を比較できるように、サンプルを研究室に送りました。盲検試験であったため、cfDNA NIPTの結果は把握できませんでした。

結果が発表された後、cfDNA NIPTの導入は、出生前ケアへのアプローチに影響を与える重要な瞬間になることに気づきました。それは、石器時代から新しい時代へと踏み出すようなものでした。

Q：cfDNA NIPTの価値は何ですか？

MC：cfDNA NIPTは、患者と自分自身に迅速、正確、安全に安心感を与えます。このテクノロジーは臨床医や患者に急速に採用されていました。産科診療ではあまりにも迅速に実施されていたと疑問視する人もいます。私は、一歩下がって、なぜこれほど迅速に取り入れられたのかを考えるように伝えます。それは、医療従事者とその患者が必ずしも羊水穿刺やCVSを追求することなく、妊娠について安心させたいと考えたためです。すべての臨床医が羊水穿刺のトレーニングを受けているわけではなく、CVS手順の実施も少なくなっています。cfDNA NIPT、特に全ゲノムcfDNA NIPTでは、専門家に誰かを送ることなく、安心を得ることができます。これは、患者のケアを改善し、妊娠初期に患者に安心を提供する上で非常に役立ちます。

Q：cfDNA NIPTはあなたの診療をどのように変えましたか？

MC：cfDNA NIPTは、スマートフォンが私たちの生活に与える影響とは異なり、臨床医と患者の視点から劇的な変化をもたらしました。初めてスマートフォンを手にした時のことを思い出し、本当に必要なのか考えました。朝起きると、まずスマートフォンに手を伸ばすことになります。cfDNA NIPTは私たちの診療にも同じ影響を与えています。彼らは、妊娠の臨床管理を改善しました。

全ゲノムcfDNA NIPTにより、すべての染色体をリファレンスとして使用することができます。特定の染色体の特定の領域に依存しているわけではありません。

Q：NIPTの失敗についてどのような経験がありますか？

MC：検査失敗は、大量産科の診療で私たちが対処する最も苛立たしい側面の1つです。ここ数年で、テスト失敗率が高いNIPTと低いNIPTをフィルターする方法に慣れてきました。

検査の失敗は、妊娠に関する重要な情報の入手を遅らせることから始まる波及効果があります。産科の世界では、在胎期間が非常に重要であり、遅延によって患者の選択肢が制限されています。在胎期間に関係なく、NIPTの失敗が通常、別のNIPTの失敗につながるのは私たちの経験です。これは苛立たしいことであり、妊娠期間によって患者が持つ可能性を狭めることにも懸念を抱きます。例えば、CVSには妊娠11～13週6/7週の機会があります。この機会を逃した場合、羊水穿刺を検討する必要があります。羊水穿刺はCVSと比較して妊娠と同様のリスクがありますが、患者にとっては異なる検討事項も紹介します。

Q：cfDNA NIPTによってテスト失敗率は異なりますか？

MC：テクノロジーを比較すると、全ゲノムcfDNA NIPTの失敗率は、ターゲットcfDNA NIPTに比べて大幅に低くなります。わずかな違いについて話しているわけではありません。全ゲノムcfDNA NIPTの失敗率は約1%です。¹ ターゲットシーケンスの種類や特定の患者に応じて、ターゲットcfDNA NIPTの失敗率は3～6%です。^{2, 3}

Q：検査の失敗について、どのように患者にカウンセリングしますか？

MC：私は、稀に、このテクノロジーが、患者が望む安心感を与える情報を提供しない可能性があり、それに備えるべきだと患者に話します。患者が特定のターゲットcfDNA NIPTを探している場合、全ゲノムcfDNA NIPTと比較した場合の、その検査の利点と欠点について説明します。すべてのデータを初めて取得することの重要性を強調しています。

テストに失敗すると、その患者と臨床シナリオの危険信号が発せられます。cfDNA NIPTを繰り返すか、妊娠のモニタリングに利用できる他のリソースを使用することを検討する必要があります。しかし、私が何をするかは、患者が望むものにも左右されます。患者はもう待つことに興味がなく、侵襲的な処置を受けることを希望しているかもしれません。幸いにも、Verifi Prenatal Testなどの全ゲノムcfDNA NIPTを使用しており、これによりテスト失敗の回数を最小限に抑えることができます。

“最も多くの情報を得る機会が1つしかない場合は、Verifi出生前検査を選択します。患者も私も落胆しません。

Q：cfDNA NIPTプラットフォーム間でテスト失敗率に差があると思うのはなぜですか？

MC：参考点と関係があると思います。私が同僚や患者に与える類推は、GPSシステムを選択するようなものです。1つのGPSシステムには必要なすべてのアドレス（全ゲノム）があります。もう1つは、必要なアドレス（ターゲットアドレス）のいくつかしかありません。アドレスを入力すると、すべてのアドレスを確認するGPSシステムがほとんどの場合、回答を提供します。GPSシステムが一部の住所しか持っていない場合、住所が全く見つからない可能性が高くなります。染色体の特定の領域について1つのマーカーまたは2つのマーカーだけに依存している場合、そのマーカーが欠けている可能性が高いと言えます。

全ゲノムcfDNA NIPTにより、すべての染色体をリファレンスとして使用することができます。特定の染色体の特定の領域に依存しているわけではありません。すべての染色体の全体像が見えており、そこに何が存在し、何が存在していないかを比較し、対照することができます。

Q：陽性的中率（PPV）とは何ですか？

MC：PPVは、陽性結果が真の陽性である可能性です。値が高いほど、真陽性の数が多くなります。PPVは、固定値である検査の感度と特異度、および検査対象の特定の集団によって異なる可能性のある病状の有病率に基づきます。有病率には、臨床データ、患者の年齢、患者の病歴など、いくつかの変数が寄与しています。⁴染色体異常の有病率は母親の年齢とともに増加するため、異数性のリスクがない40歳の女性の陽性結果のPPVは、異数性のリスクがない20歳の女性の陽性結果のPPVよりも大きくなります。両方の女性で検査結果を確認したいと思いますが、40歳で真陽性となる可能性は20歳よりも高いです。

実際には、低リスク集団におけるcfDNA検査の利用拡大は正しい行動です。

Q：全ゲノムcfDNA NIPTを選ぶ理由は何ですか？

MC：全ゲノムcfDNA NIPTはターンアラウンドタイムが速く、失敗率も低くなっています。

Q：Verifi出生前検査はいつ選択しますか？

MC：Verifi Prenatal Testは、さらなる安心感を得たいときに使用しており、患者、臨床、超音波データの基礎として既に十分に活用できています。侵襲的処置の実施など、他の選択肢が患者の最善の利益になる場合があります。しかし、一部の患者はどのような状況でも侵襲的処置に関心がありません。最も多くの情報を得る機会が1つしかない場合は、Verifi出生前検査を選択します。患者も自分自身も落胆しません。

Q：Verifi出生前検査があなたの診療にどのような影響を与えましたか？

MC：Verifi出生前検査は、私の診療に大きな変化をもたらしました。出生前の遺伝子スクリーニング情報を、安全かつ正確かつタイムリーに提供することができます。

Verifi出生前検査の最大の影響は、私が行う侵襲的処置の数を減らすことです。cfDNA NIPTの結果が陽性であることを確認するため、または他の遺伝子疾患の検査のために、羊水穿刺とCVSを引き続き使用しています。しかし、必要な場合にのみこれらの手順を実施することが望まれます。これが最終損益です。

Q：cfDNA NIPTは今後どのように使用されるのでしょうか？

MC：米国産科婦人科学会（ACOG）や母体胎児医学会（SMFM）などの医学会は、cfDNAテクノロジーが高リスク集団で堅牢かつ信頼できることを認識しています。cfDNA NIPTも低リスク集団で注目を集めています。ACOGとSMFMの最近の声明では、低リスク患者におけるNIPTの有用性について議論しています。⁵ 実際には、低リスク集団におけるcfDNA検査の使用拡大は正しい行動です。

Verifi出生前検査などのcfDNA NIPTは、出生前ケアへの新しいアプローチへの扉を開きました。患者さんは、これがもはやSFではなく、現実であるという事実を高く評価しています。

イルミナ製品の詳細については、こちらの記事をご覧ください。

Verifi出生前検査、www.illumina.com/clinical/reproductive-genetic-health/nipt.html