がんの多遺伝子性を理解する
研究者は、次世代シーケンサーを使用してがんリスクの予測と精度予防の調整を行っています。
がんの多遺伝子性を理解する
はじめに
2018年には、世界で1,810万人以上ががんの診断を受け、960万人以上が同時期にがんに罹患しています。1この数は驚異的で、がんの遺伝学を解明することが世界中の研究者の焦点となっています。強力な単一遺伝子形質に関連するがんの小さなサブセット以外にも、多くのがんが多遺伝子であることは困難です。1つの“喫煙用銃”遺伝子によって引き起こされるのではなく、多くの遺伝子座が関係しており、それぞれががんリスクにごく一部寄与しています。2臨床医にとっての課題は、ポリジェニックリスク評価を取り入れ、適切ながんのスクリーニングと予防方法を開発し、治療のためにターゲットがん療法を処方する方法です。
Jeffrey Weitzel医学博士は、過去20年間、さまざまながんのゲノム原因を理解し、その知識をスクリーニングと予防に活用しようと努めてきました。彼は米国で初めて遺伝学の認定を受けた腫瘍学者の一人でした。Weitzel博士は、カリフォルニア州ドゥアルテのCity of Hope Comprehensive CenterのClinical Cancer Genomics部門の主任およびがんスクリーニングおよび予防プログラムのディレクターとして、ゲノム情報に基づいてがんリスクを定量化する革新的な新しいアプローチの開発を率いています。目標は、個別化したがん治療と個別化した予防計画の開発です。
iCommunityは、精密予防に対する彼の願望、恵まれない集団における遺伝がんスクリーニングの拡大への取り組み、彼の研究における次世代シーケンサー（NGS）の役割、研究者や臨床医のヒト遺伝学教育を国際的に向上させることの重要性についてWeitzel博士と話しました。
Jeffrey Weitzel医学博士は、臨床がんゲノミクス部門の最高責任者であり、がんスクリーニングおよび予防プログラムディレクターです。また、米国メリーランド州EDDのKathrleen Blazerは、臨床アシスタント教授です。がんゲノミクス教育プログラムアソシエイトディレクター、がんリスク評価の集中コース共同ディレクター、カリフォルニア州ドゥアルテのシティオブホープ総合センターのがんゲノミクスキャリア開発プログラム共同研究者です。
Q：腫瘍学とがんゲノミクスを専門にしたきっかけは何ですか？
Jeffrey Weitzel（JW）：腫瘍学を初めて始めた とき、化学療法、放射線、手術を受けましたが、ゲノミクスはありませんでした。乳がんに関与する受容体のようなバイオマーカーを調べていましたが、 HER2/neu 増幅は当時の分子研究に最も近いものでした。
1987年にタフツ大学で血液学と腫瘍学のフェローシップを開始したとき、 TP53やLi Fraumeni症候群などのがんの素因となる遺伝性遺伝子が同定され始めました。1990年に BRCA1 が特定され、乳がんと卵巣がんの原因として最初に確立された遺伝子でした。私がタフツに在籍していた頃、彼らは臨床遺伝学における新しいフェローシップを開始しました。私は、K08助成金の常勤の教員として初心者フェローでした。その後、私は臨床遺伝学の分野で認定を受けました。当時、これはユニコーンの適格性確認でした。腫瘍学と遺伝学の両方の分野で役員を務めた3人の一人になりました。これにより、がんのゲノムリスクに全キャリアを集中させることが可能になりました。私は、この疾患の素因について教えてくれる遺伝学の力を学びました。
Q：City of Hopeで監督しているプログラムの焦点は何ですか？
JW： 当社のプログラムは、患者のケアをカスタマイズできる方法で、ゲノムリスクとゲノムバイオマーカーを理解することに重点を置いています。これには、ターゲット治療や、がんの素因の理解が含まれます。これは、私が精密予防と呼んでいるものです。
"今後5年間で、最も包括的ながんセンターは、がんの基礎をより良く理解するために、すべての人の腫瘍とすべての生殖細胞系列のシーケンスを行うことになると予測しています。"
精度の高い予防により、リスクを早期に特定し、人を監視できるようにします。例えば、 BRCA 変異キャリアのスクリーニングは、40歳ではなく25歳で開始します。 BRCA 変異のある人では、がんの30～40%が25～40歳の時に発生します。精密な予防がなければ、リスクにさらされていることが分からず、早期診断を行う機会を逃すことになります。
これらのプログラムにおける当社の取り組みには、遺伝子疫学からターゲット療法の開発まで、あらゆるものが含まれます。NGSツールによって、がんのリスクを理解し、がんを予防するためにこれらのツールを適用することができます。
Q：特にヒスパニック系の人々において、遺伝性がんのゲノム疫学の研究を行うきっかけとなったのは何ですか？
JW： 私たちは、すべての人々を対象にゲノムがんのリスクを研究することに関心があります。ゲノムリスク評価の重要な側面の1つは、家族の病気の経過を変えることができることです。
私たちのチームの質問は、誰がこの種の評価にアクセスできないのかということです。大きな格差があることに気づき、ロサンゼルス郡北部のOlive View Hospitalに恵まれない女性のためのプロボノクリニックを設立しました。人口の89%は貧困者で、多くは中南米からの移民です。Olive Viewの腫瘍専門医は、ステージ3の乳がんの家族歴があるにもかかわらずステージ3の乳がんを発症した若い女性にケアを提供していましたが、その一因はスクリーニングの欠如でした。
開始時、メディケイドは遺伝子検査の費用を支払っていませんでした。そこで、当社のゲノムイノベーションが始まり、コストを削減しアクセスを増やすためにスクリーニング検査をより安価に行う方法を見つけました。その過程で、ラテン系の乳がんのゲノム疫学に立ち戻りました。Olive Viewに行き、これらの変異の不均衡に対処し、何千年にもわたる歴史の中で、これらの変異のオントゲニーに関する知識を身につけました。
Q：遺伝性がん研究のために最初に使用した遺伝子解析ツールは何ですか？
JW: どんなツールでも適用しました。ツール開発のイノベーターだと言えると思います。代わりに、スクリーニングをより安くするためにツールを使用する方法を革新しました。
最初はサンガーシーケンスを使用していましたが、シーケンスゲルを読むことで近視になったと確信しています。面倒でしたが、情報が多く正確でした。市販されている最初のテストは高額で、保険の適用範囲はさまざまでした。
NGSが導入されたとき、シーケンスをヘルスケアに統合するという戦いがありました。その戦いが勝った後、リスクのある個人を特定できました。次の10年間をかけて、彼らの支援方法を探りました。
Q：NGSは、あなたの研究における遺伝子検査の実施方法をどのように変えましたか？
JW： サンガーシーケンスのコストと時間が障壁でした。当初のテスト所要時間は3か月でした。その時間枠を4週間に短縮したのは素晴らしいことでした。NGSにより、多くの遺伝子を同時に解析し、1週間でデータを取得できるようになりました。これにより、 BRCA以外の遺伝子に関する知識を深めることができました。 BRCA 遺伝子は乳がんの最も重要な2つの原因遺伝子ですが、現在ではさらに20以上の遺伝子が関与しており、そのうち少なくとも5つまたは6つが臨床的意義があると理解しています。NGSでは、20、34以上の遺伝子のシーケンスコストはほぼ同じです。多くの遺伝子の臨床的に検証された検査を約300ドルで提供するテクノロジーがあれば、遺伝子ごとに遺伝子をシーケンスすることはもはや意味がありません。
"NGSにより、多くの遺伝子を同時に解析し、1週間でデータを取得できるようになりました。これにより、遺伝子に関する知識が深まりました..."
しかし、一部の経済状況では安価ではありません。私は同じ検査を6分の1のコストで実施しようとしており、それだけでも、サービスを提供している一部の国や都市には高価すぎますが、より多くの研究を実施できるようになりました。現在、ラテンアメリカでは3,000名以上の患者を治療しており、私の研究室で検査を実施し、地域のコミュニティでリスク評価を実施した医師によって検証とケアを提供しています。
Q：遺伝性がん研究におけるNGSの最も重要な貢献は何ですか？
JW： 最も大きな貢献は、大規模にゲノミクスを迅速に行う能力だと思います。しかし、クローン性モザイク現象などに関連するNGSのおかげで、ヒト生物学についても発見しています。ヒトゲノムには個人間で大きなばらつきがあります。まず、1つの細胞に1組の遺伝子から始め、最初の細胞分裂が起こるまでに、すでにゲノムに間違いがあります。その一部は時間の経過とともに蓄積します。NGSの超高感度により、遺伝的変異の基盤とがんにつながる確率的側面について学びます。
Q：がんの多遺伝子性について何を学びましたか？
JW：がんに関連する異なる一塩基多型（SNP）を発見したゲノムワイド関連解析（GWAS）が数多く あります。疾患に関連するSNPが分かれば、リスクの計算を開始できます。しかし、各SNPのリスクはわずかです。非常に大きなリスクをもたらすSNPはほとんどありません。ほとんどの場合、臨床的に意義のない2倍未満のリスクが伴います。
数学的な腫瘍学と賢い統計遺伝学の技術を使用して、各SNPを個別に重み付けし、乳がんに関連する複数のSNPを組み合わせて、ポリジェニックスコア、またはある範囲のリスクを調整できる数学的評価を考案することができます。研究者は、77のバイオマーカーを用いて非BRCA 集団の乳がんリスクを層別化できることを示しており、女性はリスクが30%、リスクが5%と高い傾向にあります。3このリスクはポリジェニックリスクスコアを用いて分けることができます。これは非常にエキサイティングな仕事です。
次のステップは、リスクが20～35%である CHEK2 や ATM 遺伝子などの中程度のリスクバリアントを持つ人の乳がんリスクを予測する能力です。ポリジェニックリスクスコアを取得し、遺伝的根拠の上に重ね合わせることで、中リスク遺伝子がSNPプロファイルのために特定の個人で高リスク遺伝子になる可能性があることを示すことができます。
Q：がんの診断や治療の決定において、ポリジェニックリスクスコアの価値はどのようなものになるでしょうか？
JW： これらのスコアは進行中のものであり、治療の臨床的な検証は行われていません。しかし、ある日、がん介入のリスクを較正するためにこれらを使用することができました。例えば、ポリジェニックスコアは、中程度のリスク遺伝子の存在は手術リスクの低下を正当化するものではないことを臨床医に知らせる可能性があります。ハイリスク、中リスク、またはローリスクの症例が常にありました。ポリジェニックリスクスコアでは、そのギャップを埋め始めています。
これらのリスクスコアをどのように解釈し、臨床でどのように適用するかという科学は、翻訳と統合に役立ちます。本研究は、リスク低減手術を行うか、定期的なサーベイランスを継続するかを決定する際に、ケアにどのような影響を与えるか、臨床医や患者を支援するために、臨床現場で応用の段階に達しています。
カリフォルニア州ドゥアルテのシティ・オブ・ホープ総合センターのがんスクリーニングおよび予防プログラムの研究チーム。
"私たちの目標は、地域の臨床医のゲノム能力と理解を、学術医療センターで見られる専門性のレベルまで向上させることです。"
Q：TruSight Hereditary Cancer Panelではどのような種類の研究を行いますか？
JW： TruSightパネルは、どのがんを研究しているかに応じて、12個以下の実行可能な遺伝子を網羅しています。乳がんであれば、12種類あります。結腸がんの場合、10個あるかもしれませんが、遺伝子は異なります。パネルは大きく、機能的な影響がどうなるか分からない多くの遺伝子が含まれています。そのため、その一部は、進行中の研究の一部であるリスクに関する追加情報をもたらす可能性があります。
ライブラリー作製には、マルチプレックスPCRベースの増幅である他の同様の構造を持つパネルを使用しています。TruSight Hereditary Cancer Panelの長所は、標準的なキャプチャーよりも安価なシーケンス方法を提供することです。このテクノロジーが何千ものプライマーペアを結合し、何とかそれらすべてを一緒に作用させることができるのは驚くべきことです。その可能性は刺激的で、MiSeqシステムNovaSeq 6000システムまで拡張できることは素晴らしいことです。
Q：NGSがより多くのバリアントを同定する能力は、解析上の問題をもたらしますか？
JW： 問題はテクノロジーではなく、テクノロジーの結果を解釈する人々のスキルです。遺伝学とゲノミクスでは、このテクノロジーは常に私たちの理解の先を行くものでした。データが何を意味し、何をすべきかを知る前に、遺伝子を同定し、検査を実施します。
しかし、NGSは私たちを良い方向に導いています。これは、スクリーニングのアクセシビリティを高め、腫瘍と個人の生殖細胞系列をシーケンスする能力を高めています。そのため、カスケードテストを実施しています。原因となる作用があり、がんのリスクを高めるものを見つけたら、遺伝子検査を使用してリスクのある人を特定し、病気の予防に役立つことを行おうとしています。これが精密な予防です。
今後5年間で、最も包括的ながんセンターは、がんの基礎をより良く理解するために、すべての人の腫瘍とすべての生殖細胞系列のシーケンスを行うことになると予測しています。
"TruSight Hereditary Cancer Panelの長所は、標準的なキャプチャーよりも安価なシーケンス方法を提供することです。"
Q：遺伝子リスク評価の将来に対するあなたのビジョンはどのようなものですか？
JW：多くの先進国 では、国はかなり高度な検査を導入でき、すでに一般集団のスクリーニングを実施しています。しかし、他の国では、私たちが医療上必要と考えるケアにアクセスできない全集団セグメントがあります。ヘルスケアにおけるこのような世界的な格差に対処する必要があり、予防は治癒よりも常に優れているのです。NGSに固有の経済を考慮すると、低中所得国は、プロセスを維持するために実施と公衆衛生財政に必要なトレーニングを受けた労働力を確立できれば、予防を受け入れることができます。
また、がんに対する理解を深め、精密な予防のために何ができるかについても理解を深める必要があります。リスク評価の正確性が高まっていると思います。ポリジェニックリスクスコアに移行し、がん発症のリスクを層別化するインテリジェントな方法を提供します。また、ケアをパーソナライズできるように、そのリスクの修飾因子についても詳しく学びます。私のビジョンは、これらのツールを集団全体に経済的に適用し、リスクを予測し、誰かががんになる前に必要なケアを提供し、可能であれば完全に予防できる点に着手することです。
Q：Kathleen Blazer, EDD, MS, LCGCとともに、あなたは最近、ヒト遺伝学教育に関する2019年American Society of Human Genetics（ASHG）Arno Motulsky-Barton Childs賞を受賞しました。医療教育は、ビジョンを達成するためにどのように重要ですか？
JW：受賞 したことを非常に誇りに思っています。チームとして、がんと遺伝学に焦点を当てた強力なトレーニングを導入しました。これらのプログラムの開発には数十年かかります。遺伝学を学び始めたとき、私はそれをハードな方法で行い、学位を取得しました。米国では、臨床医が遺伝子検査をオーダーするためにゲノミクスのバックグラウンドを持つ必要はありません。しかし、結果の意味と適用方法には知識のギャップがあります。私たちの目標は、地域の臨床医のゲノム能力と理解を、学術医療センターで見られる専門性のレベルまで向上させることです。島では誰もこの作業を行うことができないため、現場は急速に変化しています。臨床医は、それが自分の仕事にどのように適用されるかという文脈の中で学ぶことができるアクティブな学習環境とつながっている必要があります。
テクノロジーと知識ベースは非常に急速に変化するため、この分野では常にプロの教育者が必要です。当社は、この急速に変化する状況に適応できるダイナミックなカリキュラムの作成に尽力してきました。臨床医が学習の急速な進歩を遂げることができるよう、さらに適応性の高い教育方法と、臨床医が最新の状態を維持できるよう支援する学習コミュニティが必要です。当社は、より多くの医療従事者にリーチし、地域環境や世界中のがん治療の質の点で基準を引き上げるために、プログラムを継続的に拡大する予定です。
遺伝学をがん治療に統合する方法の詳細については、 www.cityofhope.org/ic。
この記事で言及されている製品とシステムの詳細はこちら：
TruSight遺伝性がんパネル、 www.illumina.com/TruSightHereditaryCancer
参考文献
- 国際がん研究機関-世界保健機関プレスリリース。2018年9月12日 最新のグローバルがんデータ。 www.who.int/cancer/PRGlobocanFinal.pdf 2019年12月2日にアクセス。
- Weitzel JN、Blazer KR、Macdonald DJ、Culver JO、Offit K. Genetics、ゲノミクス、がんリスク評価：個別化医療の時代における最先端と将来の方向性。 CA：A Cancer Journal for Clinicians、2011年。61(5):327-359。PMC3346864。
- Mavaddat N, Michailidou K, Dennis J, et al. Polygenic Risk Scores for Prediction of Breast Cancer and Breast Cancer Subtypes . Am J Hum Genet. 2019; 104:21–34。