出生前検査の不安を軽減

はじめに

Jake Massaは、分子生物学の学位を取得しており、数年後に医学部への入学を予定して最初の仕事に就きました。驚いたことに、彼はより適したキャリアを発見しました。Children’s Mercy Hospitalの臨床DNA診断ラボにおける私の責任の一部は、DNA検査結果について遺伝カウンセラーと話し合うことでした。私はこのキャリアについて聞いたことがなく、彼らの行動について質問し始めました。彼が尋ねた質問が多いほど、遺伝カウンセリングが彼の職業であることに気づきました。

2007年にインディアナ大学で医学および分子遺伝学の理学修士号、遺伝カウンセリングを取得。次に、北カリフォルニアのKaiser Permanente Medical Centerで遺伝カウンセラーとして8年以上のキャリアを積みました。

出生前患者のカウンセリングは、KaiserでのJakeの職責の約40%を占めていました。彼は患者を教育し、母体血清スクリーニング、さまざまな種類の超音波、非侵襲的出生前検査（NIPT）、絨毛採取（CVS）や羊水穿刺などの診断検査を含む幅広い出生前検査の結果を確認しました。NIPTカウンセリングの経験には、NIPTテストの失敗が発生した理由と異数性を確認または除外するために必要な次のステップについての話し合いが含まれていました。

Jakeは2015年8月に、生殖および遺伝衛生事業ユニット内で臨床サポートを提供する遺伝カウンセラーとしてイルミナに入社しました。iCommunityは、病院ベースの遺伝カウンセラーとしての彼の経験と、Verifi Prenatal Testなどの低失敗、高速ターンアラウンド次世代シーケンサー（NGS）ベースのセルフリーDNA（cfDNA）NIPTの価値について話しました。

Q：遺伝カウンセラーになるきっかけは何ですか？

Jake Massa（JM）：Children’s Mercy Hospitalの遺伝カウンセラーとの会話の中で、仕事で成功するために必要な資質について尋ねました。同じ4つの特性を聞き続けました。数学と科学、特に遺伝学確率統計への情熱。医学遺伝学とゲノミクスの分野は驚異的なペースで変化し続けているため、学習の渇きが起こります。ストレスを抱えている人、子供の喪失を悲しんでいる人、または恐らく体調の悪い人と働くときの誠実さ。最後に、患者の視点を理解し、共有する能力。これら4つの資質が私を惹きつけ、大学院のプログラムに応募するきっかけとなりました。

Q：Kaiserでの8年以上の経験は、どのような範囲でしたか？

JM：ほとんどの遺伝カウンセラーは、出生前遺伝学、小児遺伝学、遺伝性がん感受性などの特定の分野を専門としています。しかし、Kaiserでは、遺伝カウンセラーはさまざまな患者を診察することができます。出生前カウンセリングは患者の30～40%を占めています。

最初は、母体血清スクリーニング、20週の胎児解剖学、妊娠初期の臼歯半透明性超音波、CVSや羊水穿刺などの侵襲的診断検査の結果を時間をかけて確認しました。2012年、NIPTが利用可能になり、私はAriosa Harmony NGSベースのcfDNA NIPTの結果について特定の患者と話し合いを始めました。

Q：Kaiserで提供される出生前検査にcfDNA NIPTをどのように取り入れましたか？

JM： 医師と遺伝カウンセラーが会合し、エビデンスを調べ、cfDNA NIPTを提供することにしました。最初は、私たちが見ていた数字に基づいて、頻繁に決定を再評価しました。時間の経過とともに、cfDNA NIPTの使用を裏付けているエビデンスが蓄積され、適応症のリストが増えてきました。また、cfDNA NIPTに関する臨床経験を積み上げながら、cfDNA NIPTに慣れることができました。

技術的失敗率の高いラボでは、異数性がさらに欠落している可能性があります。

Q：cfDNA NIPTと母体血清スクリーニング検査をいつ使用しましたか？

JM：カイザーは、保険者であり医療提供者であるという観点から決定を下しました。2012年には、エビデンスに基づいてテストを提供する基準を設定しました。母親の高齢患者、母親の血清スクリーニング検査が陽性であった患者、異数性のリスク増加と一致する超音波所見が認められた患者、またはcfDNA NIPTで覆われた異数性を有する子供や妊娠の既往がある患者など、高リスク患者に対してNIPTを提供しました。

対照的に、異数性のリスクが低い患者にはcfDNA NIPTを提供しませんでした。2015年にKaiserを去ったときもそうでした。

血清スクリーニングとHarmony cfDNA NIPTのターンアラウンドタイムは7～10日で同じでした。一方または他方、あるいはその両方から高リスクの結果が得られた患者には、侵襲的診断検査を受ける選択肢が与えられました。

Q：cfDNA NIPT検査の失敗の原因にはどのようなものがありますか？

JM：cfDNA NIPTテストの失敗には2つのタイプがあります。管理検査の失敗は、検査ラボに到着する前にサンプルに問題がある場合に発生します。一般的な問題には、サンプルの不適切なラベル付け、不適切な瀉血法、輸送条件の悪さ、サンプルが少なすぎる、妊娠週数で採血が早すぎたなどがあります。2つ目のタイプのテスト失敗は、技術的な失敗です。これらは、検査プロセス中およびラボがサンプルを受け取った後に発生する故障です。

Q：cfDNA NIPTの失敗率はどのように異なりますか？

JM：残念ながら、アレイベースのcfDNA NIPT製品は、市場に比較的新しいため、Ariosa Harmonyテストなど、多くの故障率情報はありません。Natera Panoramaテストなどのターゲットシーケンス、cfDNA NIPTでは、失敗率は3.8%です。1全ゲノムシーケンスcfDNA NIPTでは、Sequenom MaterniT2 ¹の技術的失敗率は1.3%、²イルミナの出生前検査の技術的失敗率は0.1%です。³

Q：テストに失敗した場合、テストメトリクスにどのように影響しますか？

JM：cfDNA NIPTの技術的故障は、いくつかのテストメトリクスに影響を与える可能性があります。技術的失敗では異数性の割合が高く、失敗サンプル5個に1個の割合で異数性があることがわかっています。⁴これは、これらの技術的失敗が実際には患者にとって高リスクの結果であることを意味します。技術的故障率の高いラボでは、異数性がさらに欠落している可能性があります。これらの技術的故障をテスト性能計算の負の列に数えると、そのテスト感度は著しく低くなります。あるいは、これらの同じラボがこれらの技術的失敗をテストメトリクスの高リスク結果として含む場合、テストの特異性と陽性的中率（PPV）は低くなります。

高い失敗率のラボでは、臨床医は多数の失敗を高リスクの結果として扱う必要があります。その結果、実際には妊娠が正常である場合、CVSや羊水穿刺などの侵襲的な診断手順を受けることを検討する必要があります。したがって、技術的検査の失敗率が高いと、診断検査の取り込みや手順に関連する妊娠損失につながる可能性があります。

特に失敗を経験した場合、患者の失敗率に関する聴こえに対する反応は、苛立ちや不満から失望や不安まで様々でした。

Q：PPVとは？

JM：PPVとは、スクリーニング検査の異常が実際に正しい可能性のことです。cfDNA NIPTの場合、cfDNA NIPT検査結果が陽性の場合、胎児が異数性に影響を受ける可能性があります。一般的に、高感度で特異性が高いため、あらゆるスクリーニング検査で高いPPVが得られます。しかし、所与の異数性状態の有病率が高いと、cfDNA NIPTのPPVも高くなります。そのため、母親の年齢が要因となり得ます。母親の年齢が高いほど、異数性の可能性が高くなります。したがって、cfDNA NIPTのPPVは、女性の事前異数性リスクが増加するにつれて増加します。

例えば、若い女性では、異数性を優先するリスクは低くなります。cfDNA NIPTの結果が異常の場合、cfDNA NIPT検査のPPVは低くなります。女性が年長の場合、異数性のリスクが優先的に高く、NIPT検査の異常は若い女性と比較してPPVが高くなります。

Q：cfDNA NIPTを受ける前に、失敗率とPPVについて患者と話し合いましたか？

JM： スクリーニングと診断検査の概念、およびプレテストカウンセリングのシナリオで各タイプの検査で起こりうる結果について話し合います。これらのミーティングでテスト失敗率について話し合いましたが、PPVの背景にあるアイデアについて議論することがよくありました。しかし、PPVという用語は、ほとんどの人にとっては外国の概念であり、オフパッティングの可能性があるため、使用しません。

Q：cfDNA NIPT失敗率に対する患者の反応はどのようなものでしたか？

JM： 特に失敗を経験した場合、失敗率に関する患者の聴こえに対する反応は、苛立ちや不満から失望や不安まで様々でした。失敗の可能性を事前に説明し、最悪のシナリオに備えると、彼らは状況に建設的に反応するだろうことがわかりました。しかし、検査失敗が発生した際に、患者の否定的な反応を経験しました。

Q：検査失敗時にどのように患者にカウンセリングを行いましたか？ 次のステップは何でしたか？

JM：診断検査の許容期間が終わっていない限り、通常、最初の失敗に対して再採血を提案しました。2回目の失敗が発生した場合、患者の在胎期間に応じた母体血清スクリーニングと診断検査の選択肢について話し合いました。

Verifi Prenatal Testはターンアラウンドタイムが短く、故障率も低くなっています。

Q：イルミナに入社することを選んだ理由は何ですか？

JM：イルミナでの仕事は、いくつかの異なる方法で業界をリードし、NIPTテクノロジーについてより詳しく知る企業と働く素晴らしい機会でした。Verifi Prenatal Testはこれまで使用したことがありませんでしたが、失敗率が低いことはよくわかりました。検査の失敗に対処しなければならない患者にとって、このことがいかにイライラしているかを目にしました。高品質のNIPTテストを提供する会社と仕事をしたいと考えました。

Q：Verifi出生前検査は、Kaiserで使用したHarmony検査と比較してどうですか？

JM：Verifi出生前検査は、私がKaiserで提供していたHarmony検査よりも、故障率が低く、ターンアラウンドタイムが短くなっています。Kaiserは、NGSベースのHarmony検査（現在はマイクロアレイベースのプラットフォーム上にあります）を初めて実施しました。Verifiの技術的故障率0.1% ³は、Harmonyテストのバージョンよりも大幅に低く、これは再描画後3.0% ⁵でした。新しいマイクロアレイベースのHarmonyテストの失敗率は不明です。Harmonyの一般的なターンアラウンドタイムは7～10営業日ですが、Verifi出生前検査のターンアラウンドタイムは3～5営業日です。

Q：Verifi Prenatal TestなどのcfDNA NIPTオプションは、ラボの専門家や遺伝カウンセラーにどのようなメリットをもたらしますか？

JM：cfDNA NIPTスクリーニングは、母体血清スクリーニングと比較して、特定の異数性に対するより正確なスクリーニング検査です。低リスク群を含む産科集団での使用については、エビデンスが構築され続けています。^5–7より正確な患者へのcfDNA NIPTスクリーニングは、より少ない侵襲的診断手順を提供して実施する必要があることを意味します。これは、診断検査に関してストレスの多い決定に直面する患者が少なくなることを意味します。

cfDNA NIPTは、より良い患者体験も提供します。Verifi Prenatal Testはターンアラウンドタイムが短く、故障率も低くなっています。その結果、患者はより早く妊娠について安心し、技術的失敗の混乱や不安を引き起こす状況に対処する可能性が低くなります。患者が自分の経験に満足すれば、イルミナの臨床検査パートナーにもメリットがあります。

Q：2015年半ば以降、Verifi出生前検査などのcfDNA NIPTの価値に対する認識は高まっていますか？

JM：Verifi Prenatal Testは、市販されている初期のNIPTの1つであったため、イルミナに入社する前からよく知られていました。米国産科婦人科学会（ACOG）および母体胎児医学会（SMFM）が最近発表した声明により、cfDNA NIPTの価値に対する認識が高まっています。⁸ 遺伝カウンセラー、医療遺伝学者、および母体胎児医学の専門家、ならびに産科医などのプライマリケア医は、今後数年でcfDNA NIPTに非常に精通するようになります。

イルミナ製品の詳細については、こちらの記事をご覧ください。

Verifi出生前検査、www.illumina.com/clinical/reproductive-genetic-health/nipt.html

参考文献

1. Ryan A, Hunkapiller N, Banjevic M, et al. Validation of an Enhanced Version of a Single-Nucleotide Polymorphism-Based Noninvasive Prenatal Test for Detection of Fetal Aneuploidies. 胎児診断 2016;40(3):219-223.
2. McCullough RM, Almasri EA, Guan X, et al. 非侵襲的な出生前染色体異数性検査—臨床経験：臨床サンプル100,000個。PLoS One . 2014; 9(10):e109173. doi: 10.1371/journal.pone.0109173.
3. Taneja PA, Snyder HL, de Feo E, et al. Noninvasive prenatal testing in the general obstetric population: clinical performance and counseling considerations in over 85,000 cases. Prenat Diagn . 2015; doi:10.1002/pd.4766。
4. Pergament E, Cuckle H, Zimmerman B, et al. 高リスクコホートと低リスクコホートにおける、一塩基多型ベースの非侵襲的出生前スクリーニング。Obstet Gynecol. 2014年、124（2 Pt 1）：210～218。
5. Norton ME, Jacobsson B, Swamy GK, et al. トリソミーの非侵襲的検査のためのセルフリーDNA解析。N Engl J Med. 2015; 372(17):1589-1597。
6. Bianchi DW, Rava RP, Sehnert AJ. DNAシーケンスと標準出生前異数性スクリーニングの比較。N Engl J Med. 2014; 371(6): 578.
7. Zhang H, Gao Y, Jiang F, et al. 21、18、13トリソミーの非侵襲的な出生前検査：146,948件の妊娠の臨床経験。Ultrasound Obstet Gynecol. 2015; 45(5): 530～538。
8. 米国産科婦人科学会、母体胎児医学会。練習用掲示板：胎児異数性のスクリーニング。s3.amazonaws.com/cdn.smfm.org/publications/224/download-491f0e6962960848d2097447ab57a024.pdf. 2016年5月10日にアクセス。

Verifi出生前検査は、Verinata Health, Inc.によって開発され、その性能特性はVerinata Health, Inc.によって決定されました。 米国食品医薬品局の認可または承認を受けていません。